161431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3-dihidro- 1H-1,4-benzodiazepinek előállítására

5 161431 6 6 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő' alkalmazásával, Lehűlés után a reakcióterméket 500 ml kloroform és 1,5 liter víz között megosztjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, majd bepároljuk. A kapott sötét, sűrűn folyó bepárlási maradékhoz 100 ml benzint adunk és időnkénti keverés és Uvcgbottal történő dörzsölés közben 48 óra hosszat kristályosodni hagyjuk. 80 g sárga kristályos terméket kapunk, amely 70-76 C°-on olvad (hozam: 85%). Benzinből történő átkristályosítás után a tiszta termék hozama 65%, op.: 81-87 C°. 3. példa Az 1. vagy 2. példában leírt módon dolgozunk, ciklizáló-és dehidratizálószerként azonban az eddigi példákban alkalmazott etilésztcrrcl egyenértékű mennyiségű polifoszforsavmctilésztcrt alkalmazunk. Ilymódon gyakorlatilag az előzőkkel azonos eredményt kapunk: 5,9 g terméket (az elméleti hozam 87%-a) kapunk, amely 90-95 C°-on olvad. A foszforpentoxid és metanol közötti reakció erősen exoterm, ezért a foszforpentoxidot lassan kell beadagolni, erős hűtés közben. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 5-fenil- 2,3-dihidro-lH-1,4-bcnzodiazepin-származékok - e képletben Rí halogénatomot, R2 pedig hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj és Ra jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -valamely pohfoszforsav-észterrel kezelünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1-5 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó polifoszforsav-alkilésztert alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárási reakciót melegítéssel, előnyösen 60-100 C° hőmérsékleten folytatjuk le. 1 rajz, 2 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 730157, OTH, Budapest 3 2. példa 14 ml (kb. 0,24 mól) abszolút etilalkoholhoz keverés és vízzel való hűtés közben, részletekben hozzáadunk 21 g (kb. 0,148 mól) foszforpentoxidot és az elegyet ezt követően 1,5 5 óra hosszat melegítjük 90-100 C° hőmérsékleten. Iiz alatt a polifoszforsav-észter képződése befejeződik; ekkor az elegyhez 7,25 g (kb. 0,025 mól) 2-(2-metilamino-5- klór-a-fenü-benzilidénamino)-etanolt adunk és az elegyet 90-100 C° hőmérsékletű fürdőn további három óra hosszat keverjük. A 10 melegítést ekkor megszüntetjük, a kapott olvadékot 100 ml víz hozzáadásával elbontjuk és a képződött mélyvörös színű oldatot zsugorított üvegszűrőn keresztül tisztára szűrjük (0,45 g oldatlan maradékot kapunk). A szűrlethcz 40 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot adunk és ezzel 15 leválasztjuk a képződött l-metil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidrolH-l,4-benzodiazepint. A levált sárgás barna kristályos terméket leszívatással szűrjük és vízzel mossuk. 6,0 g nyers terméket (az elméleti hozam kb. 88%-a) kapunk, amely 91-96 C°-on olvad. 20 Izopropanolból történő átkristályosítás után a tisztított termék halvány sárgás kristályokat képez, amelyek 99,5 - 102 C°-on olvadnak. A vízben oldott olvadékot az oldat leszűrése után olymódon is feldolgozhatjuk, hogy a kapott vörös színű vizes 25 oldat alá kloroform-réteget öntünk, az elegyet ammóniumhidroxid- oldattal a fent leírt módon meglúgosítjuk, majd a szerves oldószeres fázist elkülönítjük és mosás után az oldószert elpárologtatjuk. A bepárlási maradék hexán hozzáadására gyorsan kikristályosodik. A kapott kristályokat le- 30 szívatjuk és hexánnal mossuk. Ilymódon 5,25 g világosbarna színű kristályos nyers terméket (az elméleti hozam kb. 78%-a) kapunk, amely 95-98 C°-on olvad. Izopropanolból történő átkristályosítás után a tisztított termék olvadáspontja 100-103 C°. 35 A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő 2-(2-metilamino-5-klór- o-fenil- benzilidénamino)-etanol az alábbi módon állítható elő: 80 g 2-metilamino-5-klór-benzofenont 400 ml technikai minőségű 2-amino-etanolban, 20 ml jégecet hozzáadásával 40