161427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akrilnitril-származékok előállítására
161427 nos, vagy az oldószerként felhasznált alkoholból származó alkoxi-csoportot jelent. Az (la) és (Ib) általános képletű izomerek elegyéből csak az (la) általános képletű benzál izomert sikerült kristályos termék formájában elkülöníteni bizonyos tisztítási lépések után. A két izomer a lúg jelenlétében végzett előállítás során feltehetően egyensúlyi elegy formájában képződik, majd a fent ismertetett módon guanidinnel reagál. Nincs tisztázva azonban az a kérdés, hogy a második reakcióban melyik izomer reagál elsőként. A fenti eljárás során gyakran képződnek polimer melléktermékek és színes szennyezések, amelyek hozamveszteséghez vezetnek. Ez a jelenség elsősorban a p-helyzetben helyettesítetlen fenilgyűrűt tartalmazó izomerek esetében tapasztalható. Az izomerelegy további reakciója során (957 797 S7. brit szabadalmi leírás) a kívánt 2,4-diamino-5--benzil-pirimidin-származékok csak 25—45%-os hozammal képződnek. Tekintettel arra, hogy a fenti eljárás során az értékes végtermékek mellett sok melléktermék és szennyezés képződik, már többen megkísérelték a 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékokat más úton előállítani. Javasoltak pl. oly eljárást, amely szerint a végterméket a következő lépéssorozattal állítják elő: (a) acetiltimint N-bróm-szukcinimiddel reagáltatnak, (b) a képződött acetilbrómtimint helyettesített benzol végy ülettel reagáltatják, (c) a terméket halogénezőszerrel reagáltatják, és (d) a kapott halogénszármazékot aminálják. Az eljárás hátránya, hogy az acetilbrómtimin előállítása bonyolult és költséges, a benzolvegyület és acetilbrómtimin kondenzációja során a közbenső termék csak kis hozammal képződik, az utolsó reakciólépést nyomás alatt kell végezni, és ez a reakció rendszerint egyensúlyi állapothoz, következésképpen kis hozamhoz vezet. A végterméket tehát négylépéses eljárással állítják elő, és egyik reakciólépés sem előnyös. Egy másik eljárás változat szerint a 957 797 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárás során fellépő polimerképződést úgy csökkentik, hogy az (la), ill. (Ib) általános képletű vegyületek /?-alkoxi-származékainak kettős kötését átmenetileg telítik. A telítést alkoholban oldott fölös mennyiségű alkoxiddal végzik. Az eljárás során (II) általános képletű acetál-származékok képződnek. A folyamatot a (B) reakcióegyenlet írja le. A képletekben Me metil-csoportot jelent, Ar jelentése a fent megadott. Ezután a (II) általános képletű acetálvegyületeket alkoholos oldatban guanidinnel reagáltatják. A lúgos közegben a kettős kötés ismét kialakul, és a képződött (I'b) általános képletű közbenső termék 5-benzil-pirimidin-származékok képződése közben reagál a guanidinnel. A (II) általános képletű acetálok úgy is előállíthatók, hogy a megfelelő aromás aldehidet 3,3--dialkoxi-propionitrillel kondenzáítatják, majd a kapott 3,3-dialkoxi-2-benzál-propionitril közbenső terméket — előnyösen katalitikusan — redukálják. A 957 797 sz. brit szabadalmi leírás 14. példájában leírt eljárásban veratraldehidet nátrium és 5 etanol jelenlétében /J-dimetilamino-propionitrillel reagáltatnak, és így 32%-os hozammal (III) képletű /S-dimetilaminoveratrálnitrilt és (IV) képletű /S-etoxiveratrálnitrilt kapnak. A kapott elegyet ezután guanidinnel ciklizálják, és így 2,4-10 -diamino-5-(3',4',-dimetoxibenzil)-pirimidin képződik. Meg kell jegyeznünk, hogy mind a (III), mind a (IV) képletű vegyület benzál-izomer. A találmány szerinti eljárással egyszerűen, nagymértékben változtatható reakciókörülmé-15 nyék között állíthatunk elő stabil, benzál-izomertől lényegében mentes, (V) általános képletű N-helyettesített-A-amino-a-benzil-akrilnitrileket. A kapott termékek nagy stabilitásuk ellenére széles körben változtatható reakciókörülmények kö*® zött rendkívül reakcióképesnek bizonyultak. Az (V) általános képletű benzil-izomerek nem, vagy csak kismértékben izomerizálódnak át a 957 797 sz. brit szabadalmi leírásban ismertetett benzálvegyületekké. A /?-amino-a-benzil-akrilnitril-származékok rendkívül reakcióképesek, és könynyen átalakíthatók benzil-pirimidin-vegyületekké vagy egyéb olyan benzil-származékokká, amelyek benzil-pirimidin-vegyületek vagy más heterociklikus anyagok előálilítására használhatók fel. A találmány szerint tehát lényegében /?-amino-a-benzilidén-propionitril-izomert nem tartalmazó, tiszta, (V) általános képletű N-helyettesített -/?-amino-a-benzil-akrilnitril-származékokat állítunk elő. Az (V) általános képletű vegyületek súlyukra számítva általában 10%-nál lényegesen kevesebb, előnyösen 5%-nál, célszerűen 2%-nál kisebb mennyiségű benzál-izomer szennyezést 40 tartalmaznak. Az (V) általános képletű vegyületek legelőnyösebb előállítási eljárásváltozataiban általában 0,5%-nál kisebb mennyiségű benzálszennyezést tartalmazó termékek képződnek, sőt egyes esetekben a 0,33% mennyiségű szeny-45 nyezést még kimutató analitikai módszerekkel a termékek teljesen tisztának bizonyulnak. Megállapítottuk továbbá, hogy a 10%, vagy annál nagyobb mennyiségű benzál-izomert tartalmazó kiindulási anyagból kisebb hozammal állíthatók elő 50 a kívánt benzil-pirimidin-végtermékek; a végtermékek továbbá szennyezéseket tartalmaznak, és a sárgásra vagy vörösre színeződött végtermékeket pl. a klinikai felhasználás előtt több lépéses, hosszadalmas és költséges műveletekkel kell 25 30 35 55 tisztítani. Az (V) általános képletű vegyületekben Ar adott esetben helyettesített fenil-csoportot jelent. Az —NR5R 6 általános képletű /S-amino-cso-60 port alifás, heterociklikus vagy aromás aminocsoport lehet, ahol az R5 és R 6 csoportok egyike hidrogénatomot is jelenthet. Az —NR5 R 6 általános képletű csoportnak megfelelő HNR5 R 6 álta-65 lános képletű szabad amin pKa-értéke előnyö-
