161417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-A-analógok előállítására
161417 13 14 niurn, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható aminkationak valamilyen primer, szekunder vagy tercier aminból származók lehetnek. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetilamin, trimetilamen, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, p'-fenileitilamin, etilénamin, dietilóntriamin és hasonló, legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazókai, például 1-metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metilpiperidin és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanoamin, N-butiletanolamin 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amio-2-metil-l-propanol, trisz-(hidroximetil)aminometán, N-feniletanol-amin, N-(p-terc.-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefrin, prokain és hasonlók. A farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner ammóniumkationok példái: tetrametilammónium, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium és ezekhez hasonlók. Ahogyan ezt az előbbiekben már megemlítettük, a VIII. —XV. általános képletű vegyületeket a különféle célokra különböző módokon használjuk; azaz intravaginálisan, rektálisan, intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután, orálisan, bukkálisan, szublingválisan, topikálisan, továbbá steril implantátum formájában hosszantartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az izotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Erre a célra fokozott vízoldhatóságuk miatt előnyösek azok a VIII. — XV. általános képletű vegyületek, melyekben Rj hidrogénatom, vagy valamilyen farmakológiailag elfogadható kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekcióhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatát vagy szuszpenzióját használjuk. Orális vagy szublingvális alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák és folyékony készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok használatosak a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészítve. Rektális vagy vaginalis használatra a szakmában szokásos módon szuppozitóriumokat készítünk. Szövetbeültetés céljára steril tablettákat vagy szilikongumiból készült kapszulákat, vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy azzal át vannak itatva. A racém PGE2 -t, a racém PGF 2ct -t, a racém PGF2jS -t, a racém PGA 2 -t, a racém PGB 2 -t és a megfelelő 5,6-dehidro-prosztaglandinokat, valamint az egyéb VIII. — XV. általános képletű vegyületeket az alábbiakban leírt reakciókkal és eljárásokkal állítjuk elő. A racém PGF20! -t, a racém PGF 2(3 -t, az 5,6-dehidro-PGF2ct -t, az 5,6-dehidro-PGF 2 p-t és az egyéb PGF2 -típusú IX. és XIII. általános képletű vegyületeket a megfelelő VIII. és XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületek karbonilcsoportjának re-5 aukciójának útján állítjuk elő. így például a racém PGE2 karbonilcsoportjának redukciója a racém PGF20C és a racém PGF 2/3 elegyét eredményezi. Ezen gyűrűbeli karbonilcsoportok redukcióját az ismert prosztánsav-származékok gyűrűbeli kar-10 bonilcsoportjának redukálására szolgáló és szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. Lásd például Bergstrom és társai közleményét: Arkiv Kemi, 19, 563 (1963), Acta Chem. Scand. 16,969 (1962), továbbá B. P. 1,097.533. 15 Bármilyen redukálószert alkalmazhatunk, amelyik nem reagál a szén-szén kettős kötésekkel, vagy az észtercsoportokkal. Előnyös reagensek az alumínium-(tri-terc.-butoxi)-hidrid és a fémbórhidridek, különösen a nátrium-, a kálium- és a cinkbór-20 hidrid. Aredukeióstermék-elegyet («-és/3-hidroxi-) az egyedi oc- és ^-izomerekre a szakmában jól ismert és az ismert analóg prosztánsav-származékpárok elválasztására szolgáló módszerekkel választjuk szét. Lásd pl. Bergstrom és társai előbb idézett 25 cikkét, Granstrom és társai: J. Biol. Chem. 240, 457 (1965), továbbá Green és társai: J. Lipid. Research, 5, 117 (1964). Különösen előnyös elválasztási módszerek a megoszlásos kromatográfiás eljárások (mind a normál mind a fordított fázisú), 30 továbbá a preparatív vékonyrétegkromatográfia és az ellenáramú megoszlatásos eljárások. A racém PGA2 -t, 5,6-dehidro-PGA 2 -t és az egyéb X. és XIV. általános képletű PGA2-típusú vegyületeket a megfelelő VIII. és XII. általános 35 képletű PGE2 -típusú vegyületek savas dehidratálása racém PGA2 -t eredményez. Ezeket a savas dehidratálási reakciókat az ismert prosztaglandin származékok savas dehidratálására szolgáló, szakmai körökben jól ismert mód-40 szerekkel valósítjuk meg. Lásd pl. Pike és társai: Proc. Nobel Symposium IL, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, pp. 162— 163 (1967), továbbá B. P. 1,097.533. Ehhez a savas dehidráláshoz a 2 —6 szénatomos alkánsavak elő-45 nyösek, különösen az ecetsav. A racém PGB2 -t, 5,6-dehidro-PGB 2 -t és a többi XI. és XV. általános képletű vegyületet a megfelelő VIII. és XII. általános képletű PGE2-típusú vegyületek bázisos dehidratálásával, vagy pedig 50 a megfelelő X. és XIV. általános képletű PGA2-típusú vegyületeknek valamilyen bázissal való reagáltatásával állítjuk elő. így például mind a racém PGF^-nek, mind a racém PGA2 -nek bázissal történő kezelése racém PGB2 -t eredményez. Feltételez-55 hetően a bázis először a PGE2 -nek PGA 2 -vé való dehidratálását eredményezi, és ezután okozza azt, hogy a PGA2 gyűrűben levő kettős kötése új helyzetbe vándorol át. Ezeket a bázisos dehidratálási és kettőskötés-vándorlást okozó reakciókat ismert 60 prosztánsav-származékok hasonló reakcióira nézve szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. Lásd például Bergstrom és társai: J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). Minden bázis alkalmazható, melynek vizes oldatában a pH-órtéke 65 nagyobb mint 10. Előnyös bázisok az alkálifém-7
