161416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-E-analógok előállítására
161416 23 24 XIV. általános képletű 5,6-dehidro-PGA 2-típuSú vegyületekké alakítjuk át. A XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületek átalakítását VIII. és XII. általános képletű vegyületekké úgy valósítjuk meg, hogy a XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületeket kb. 0— 60 C° hőmérsékleti határok között vízzel reagáltatjuk. Racém PGE2 vagy 5,6-dehidro-PGE 2 előállításánál az alkalmas reakcióhőmérséklet rendesen 25 C°, amikor is a reakció mintegy 5— 10 óra alatt teljesen végbemegy. Előnyös, ha homogén reakcióközegben dolgozunk. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy elegendő mennyiségben olyan vízben oldható szerves hígítószert adunk hozzá, amely nem lép reakcióba. Alkalmas hígítószer az aceton. A kívánt terméket a víz feleslegének és a hígítószernek (ha ilyent használunk) elpárologtatásával különítjük el. A maradék a VIII. vagy XII. általános képletű izomerek elegyét tartalmazza, ezek az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációjában különböznek egymástól (R vagy S). Ezeket a melléktermékektől, illetve egymástól szilikagélen végzett kromatografálással választjuk el. Szokásos melléktermék a XXXIV. általános képletű („E" reakcióábra) vagy a XXXVII. általános képletű („F" reakcióábra) monoszulfonsav-észter. Ezen monoszulfonsavé-sztereket a XXXI. vagy XXXIII. általános képletű bisz-szulfonsav-észterekké észterezzük ugyanolyan módon, ahogyan azt a XXX. vagy XXXII. vagy általános képletű glikoloknak XXXI. vagy XXXIII. általános képletű biszészterekké történő átalakítására a fentiekben már leírtuk. Ezeket a folyamatba visszajuttatva további VIII. vagy XII. általános képletű végterméket kapunk. A XXXI. és XXXIII. általános képletű biszészterek VIII. és XII. általános képletű végtermékké való átalakításánál a bisz-mezil-észterek használata előnyös, vagyis olyan XXXI. és XXXIII. általános képletű vegyületeké, melyekben R15 metilgyököt képvisel. A -CH2 -CH=CH-A-COOR 14 gyök konfigurációja a XXXI. általános képletű bisz-észterekben, valamint a — CH2 — CsC-A — COOR14 gyök konfigurációja a XXXIII. általános képletű bisz-észterekben nem változik meg ezen XXXI. ->• VIII., illetve XXXIII. - XII. átalakulások alatt. Ezért, ha a XXXI. általános képletben R2 pentilgyök, R3 és R 4 hidrogénatom és A trimetilén-gyök, úgy racém PGE2 -észtereket kapunk, amennyiben a - CH2 - CH = CH - A - COOR 14 gyök kezdetben is «-konfigurációval kapcsolódott, és racém 8-izo-PGE2 -észtereket kapunk, ha az említett gyök ßkonfigurációval kapcsolódik. Hasonlóan, amikor a XXXIII. általános képletben R2 pentilgyököt, R3 és R 4 hidrogénatomot és A trimetilén-gyököt képvisel, úgy 5,6-dehidro-PGE2 -észtereket kapunk, ha a -CH2 -C = C-A-COOR 14 gyök kezdetben is oc-konfigurációval kapcsolódott és 8-izo-5,6-dehidro-PGE2 -észtereket kapunk, amennyiben ez a gyök /^-konfigurációval kapcsolódik. Újból visszatérve az „E" és az „F" reakcióábrára, a XXXI. és XXXIII. általános képletű biszszulfonsav-észterek átalakítását a X. általános képletű PGA2-típusú vegyületekké illetve a XIV. általános képletű 5,6-dehidfo-PGA2 -típusú vegyületekké, úgy valósítjuk meg, hogy a XXXI. vagy XXXIII. általános képletű bisz-észtert víznek, vizes oldatban 8—12 pH-jú bázisnak, valamint 5 bázikus és lényegében véve homogén reakcióelegy képződéséhez elegendő mennyiségű vízben oldható inert szerves hígítószernek a kombinációjával melegítjük 40—100 C° közötti hőmérsékleten. Rendesen 1—10 óra reakcióidőt alkalmazunk. 10 Bázisként előnyösek a szénsav vízben oldható sói, különösen az alkálifémhidrogénkarbonátok, pl. a nátriumhidrogénkarbonát. Alkalmas hígítószer az aceton. A termékeket úgy különítjük és választjuk el, ahogyan azt a fentiekben a XXXI. és XXXIII. 15 általános képletű bisz-észtereknek VIII. ül. XII. általános képletű végtermékekké való átalakításánál már leírtuk. Melléktermékként ugyancsak a XXXIV. és XXXVII. általános képletű monoszulfonsav-észtereket figyelhetjük meg ezen át-20 alakulásoknál, éppen úgy, mint a X. illetve a XIV. általános képletű végtermékek előállítása közben. A XXXI. és XXXIII. általános képletű bisz-mezilészterek — csakúgy mint a VIII. és XII. általános képletű vegyületek előállításánál — 25 a X. és XIV. általános képletű vegyületek előállítása esetén is előnyösek. Ugyanúgy, mint a VIII. és XII. általános képletű vegyületek előállításánál, a X. és XIV. általános képletű vegyületek előállítása során is az a-XXXI. és a-XXXIII. általános 30 képletű vegyületek a-X. illetve a-XIV. általános képletű vegyületeket, míg a /J-XXXI. és a ß-XXXIII. általános képletű vegyületek ß-Ji. illetve /3-XIV. általános képletű vegyületeket eredményeznek, és minden esetben az a- és /3-X. illetve XIV. 35 általános képletű vegyületeket R és S izomerjeik elegye formájában kapjuk. Ezeket az R és S izomerelegyeket Szilikagélen végzett kromatografálással választjuk szét. A VIII., X., XII. és XIV. általános képletű ve-40 gyületek, melyeket a „B", „C", „D", „E" és „F" reakcióábrákon bemutatott és a fentiekben ismertetett eljárások szerint állítunk elő, valamennyien karbonsav-R14 -észterek — ahol R 14 jelentése az előbbiekben megadott. Ezen túlmenően, amennyi-45 ben ezeket a vegyületeket az „A" reakcióábrán bemutatott és a fentiekben ismertetett eljárások szerint IX., XI., XIII. és XV. általános képletű vegyületek előállítására használjuk, úgy a megfelelő R14-észtereket állítjuk elő, különösen a IX. 50 általános képletű PGF2 -vegyületek illetve a XIII. általános képletű 5,6-dehidro-PGF2-vegyületek esetében. A korábbiakban leírt néhány célra azűnban előnyös, ha ezek a VIII—XV. általános képletű vegyületek szabad Sav formájában vannak, vagy 55 pedig egy só alakjában, amelyhez a szabad sav kiindulási anyagként Szükséges. A IX., XI., XIII. és XV. általános képletű R14-észtereket könnyű hidrolizálni vagy elszappanosítani a szokásos ismert módszerekkel, különösen ha R14 valamilyen 60 1 — 4 szénatomos alkilgyök. Ennélfogva előnyös, ha R14 ilyen alkilgyök, különösen metil- vagy etilgyök — amennyiben kívánatos, hogy a IX., XL, XIII. és XV. általános képletű vegyületek szabad sav formájában legyenek. 65 Másrészről a VIII., X., XII. és XIV. általános 12
