161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 47 48 hozzáadunk 70 mg, 5 ml jéghideg metanolban oldott nátriumbórhidridet. Ezt az elegyet 0 C°-on 30 percig keverjük, majd keverés közben 1 óra alatt hagyjuk 25 C°-ra felmelegedni. Bepárlás után 10 ml vizet adunk hozzá, az elegyet 1 n sósavval megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük és ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3 g savval mosott szilikagélen (Silicar CC —4) kromatografáljuk, az eluálást 50 ml etilacetáttal, majd 50 ml 1% metanolt tartalmazó etilacetáttal végezzük és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4. és az 5. frakciót egyesítjük és bepároljuk. így 11 mg racém PGF2a-t kapunk, ennek mozgékonysága szilikagélen és ezüstnitráttal impregnált szilikagél lemezen végzett vékonyréteg kromatográfia (TLC) (A —IX rendszer) szerint az optikailag aktív PGF2a mozgékonyságával azonos, a tömegspektrum-csúcsok is az optikailag aktív PGF2»-éval azonosak. A 7. — 9. frakciókat egyesítve és bepárolva 14 mg racém PGF2p-t kapunk, ennek olvadáspontja 85—92 C°. Etilacetátból kétszer átkristályosítva 92 — 93 C°-on olvadó anyaghoz jutunk, melynek mozgékonysága szilikagél lemezeken végzett vékonyréteg kromatográfiásan ugyanaz, mint az optikailag aktív PGF2ß-e; a tömegspektrumcsúcsok is az optikailag aktív PGF2p-éval azonosak^ 23. példa. Racém 15-epi-PGF2a és racém 15-epi-PGF2ß. A 22. példa szerinti eljárást követjük és 20 mg racém 15-epi-PGE2 -t nátriumbórhidriddel redukálunk, így racém 15-epi-PGF2a -t és racém 15-epi-PGF2ß-t kapunk, melyeket Silicar CC—4-en végzett kromatográfiával választunk el, eluálásra egymás után 50, 75 és 100% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. A 22. példa szerinti eljárást követve mind a racém 8-izo-PGE2 -t, mind a racém 8-izo-15-epi-PGE2 -t a racém 8-izo-PGF 2 és a racém 8-izo-15-epi-PGF2 x- és ß-izomerjeve redukáljuk; az x- és ß izomer-párokat úgy választjuk el, ahogy azt a 22. vagy a 23. példában leírtuk. Ugyancsak a 22. példa szerinti eljárást követjük és a fentiekben meghatározott valamennyi racém PGE2 -típuSú vegyületet, 5,6-dehidro-PGE 2 típusú vegyületet, 5,6-dehidro-15-epi-PGE2 -típusú vegyületet, 5,6-dehidro-8-izo-PGE2 -típusú vegyületet, 5,6-dehidro-8-izo-15-epi-PGE2 -típusú vegyületet és az összes többi 5,6-dehidro-PGE2 -típusú vegyületet a megfelelő PGF2 -típusú és 5,6-dehidro-PGF2 -típusú vegyület a- és /Mzomerjévé redukáljuk. Az x- és a ^-izomereket minden esetben elválasztjuk, ahogy azt a 22. vagy a 23. példában leírtuk. 24. példa. Racém PGA2 (S) és racém 15-epi-PGA2 (R). Endo-6- (1,2-dimeziloxiheptil) - 2 - (6 - karboxihex-2 - en - x - il) - biciklo[3.1.0]hexan - 3 - on-ß, ^„ö-triklóretilésztert készítünk a 13. példában leírt módon, 800 mg glikolból. A dimezilátot feloldjuk 75 ml acetonban, hozzáadunk 10 ml vizet és 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. Ezt az elegyet nitrogén alatt 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. 1 n sósavval való megsavanyítás után az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot moS-5 Suk, szárítjuk és bepároljuk. így racém PGA2 /?,/3,/?-triklóretilésztert kapunk. Ezt az észtert a 17. példa szerinti eljárással racém PGA2 -vé alakítjuk át, a racém PGA2 -t Pike és szerzőtársai korábbiakban megadott publikációja szerinti eljárással tisz-10 títjuk. A 24. példa szerinti eljárást követjük és az előbbiekben a 9., 10., 11. és 12. példa után meghatározott összes exo- és endo-, x- és ß-, etilén-sorbeli és acetilén-sorbeli biciklo-[3.1.0]hexán-glikol-/?, ß,ß-tr\-15 klóretil-észtert használjuk. így az összes megfelelő racém PGA2 -típusú és 5,6-dehidro-PGA 2 -típusú vegyülethez jutunk, a következőket is beleértve: 15-epi-PGA2 , 8-izo-PGA 2 , 8-izo-15-epi-PGA 2 , 5,6-dehidro-PGA2 , 5,6-dehidro-15-epi-PGA 2 , 5,6-dehid-20 ro-8-izo-PGA2 és 5,6-dehidro-8-izo-15-epi-PGA 2 . A fentiekben meghatározott valamennyi racém PGA2 -típusú vegyületet és 5,6-dehidn>PGA 2 -típusú vegyületet előállíthatjuk a megfelelő PGE^-típusú és 5,6-dehidro-PGE2 -típusú vegyületekből is 25 ecetsavas dehidratálással, ahogyan az Pike és szerzőtársai előbbiekben megadott publikációjában, illetve az 1.097.533 számú angol szabadalmi leírásban ismertetve van. 30 25. példa. Racém PGB2 . 200 mg racém PGE2 oldatát 100 ml 50%-os vizes etanolban, amely még 10 g káliumhidroxidot is tartalmaz, nitrogén alatt tartjuk 10 órán keresztül 25 C° hőmérsékleten. Ezután az oldatot 10 C°-ra 35 lehűtjük és 3 n sósav hozzáadásával 10 C°-on Semlegesítjük. A kapott oldatot ismételten etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 40 így racém PGB2 -t kapunk. A 25. példa szerinti eljárást követve a racém PGA2 -t racém PGB 2 -vé alakítjuk át. Ugyancsak a 25. példa szerinti eljárást követve valamennyi fentebb meghatározott PGE2 -típusú 45 vegyületet és valamennyi fent meghatározott PGA2 -típusú vegyületet átalakítjuk a megfelelő PGB2 -típusú vegyületté, a 15-epi-PGB 2 -t, az 5,6-dehidro-PGB2 -t és az 5,6-dihidro-15-epi-PGB 2 -t is beleértve. 50 •- • 26. példa. Racém-8-izo-PGE2 racém PGE 2 -ből. 1,00 g racém PGE2 és 5 g káliumacetát oldatát 100 ml 95%-os etanolban szobahőmérsékleten nitrogén alatt 6 napig állni hagyjuk, ezután csök-55 kentett nyomáson végzett bepárlással kb. egyharmad térfogatra betöményítjük. Ezt a betöményített elegyet 75 ml hideg vízzel hígítjuk és híg sósavat adunk hozzá, amíg az elegy pH-ja a 3 értéket eléri. A megsavanyított elegyet etilacetáttal 60 kétszer extraháljuk, majd nátriumkloriddal telítjük és még egyszer etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, 65 majd nitrogénáramban szárítjuk az ecetsavnak a 24
