161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására
161414 37 38 mint a 2. példában feleslegben alkalmazott bázissal és hosszabb reakcióidővel olyan terméket kapunk, amely lényeges mennyiségben a megfelelő y3-izomert is tartalmazza. Ezt a fentiekben leírt módon választjuk el az «-izomertől. 3. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonid. (A XXVI. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 ésR4 = hidrogénatom, R 12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) Jones-reagenst (4. Készítmény) adunk 0 C°-on lassú ütemben (10 perc) 3,65 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2- (7-hidroxihept-2-in-a-il)-biciklo[3.1.0] hexan-3-on-acetonidnak 500 ml acetonnal készült oldatához, amíg az oldat szine állandó jelleggel halványsárga lesz. Ezután a krómsav feleslegének elbontására izopropilalkoholt adunk hozzá, amíg a sárga szín zöldre változik. A reakeióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vizet adunk hozzá, majd az elegyet ismételten etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat vízzel, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in-oe-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3400—2500, 2250, 1750, 1720, 1380, 1250, 1160, 1050, 880, 850 és 815 cm-1 -nél. A 3. példa szerinti eljárást követve, a 3. példa biciklo[3.1.0]hexán-reaktánsának pMzomerjét a 3. példa termékének megfelelő /S-izomerré oxidáljuk. Ugyancsak a 3. példa Szerinti eljárást követjük és a fentiekben, a 2. példa után meghatározott valamennyi endo- és exo-, a- és ^-vegyületet a 3. példa végtermékének megfelelő vegyületté oxidáljuk. 4. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-«-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonid. (A XXVIII. általános képletben R2 = pentilgyök, R3 és R 4 = hidrogénatom, R 12 és R 13 = metilgyök, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) 500 mg endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-in - a - il) - biciklo[3.1.0]hexan - 3 - on - ace -tonid 10 ml piridinnel készült oldatát 150 mg 5%-os palládium/báriumszulfát katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, 25 C° hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson. 318 perc leforgása alatt 90,6 ml hidrogén abszorbeálódik. Az elegyet szűrjük éö kisebb térfogatra bepáróljuk. Etilacetátot adunk hozzá, és a maradék piridint jég és 3 n sósav hozzáadásával eltávolítjuk. Az etilacetátos réteget 1 n sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk. Ezt az etilén-sorbeli hidrogénezési terméket (melyet 4,0 g acetilén-sorbeli reaktánsból kapunk a fent leírt módon) 250 g, előzetesen savval 4 pH-ra mosott szilikagélen (Silicar CC4, 100—200 mesh, Mallinckrodt Co.) kromatografáljuk. Az oszlopot 5 3 liter, növekvő mennyiségben (25 — 75%) etilacetátot tartalmazó etilacetát-Skellysolve B elegy -gyeí eluáljuk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 2.-8. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 1,8 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-10 2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-acetonidot kapunk; infravörös abszorpció 3500—2500, 1745, 1710 és 1020 cm-i-nél; NMR-cSúcsok 5,5 (multiplett), 4,2-3,3, 1,45, 1,25 és 0,9 (triplett) ő-értéknél. 15 A4, példa szerinti eljárást követjük és a 4. példa szerinti acetilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexán-reaktáns pMzomerjét a 4. példa szerinti etilén-sorbeli biciklo[3.1.0]hexan termék ^-izomerjévé hidrogénezzük. 20 Ugyancsak a 4. példa szerinti eljárásokat követjük és az előbbiekben a 3. példa után meghatározott valamennyi endo- és exo-, oe- és ^-acetilénsorbeli vegyületet a 4. példa termékének megfelelő etilén-sorbeli acetonid-termékké hidrogénezzük. 25 5. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-oe-ü)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXIX. általá-30 nos képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) 2,0 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il) -biciklo[3.1.0]hexan - 3-on -acetonid-35 nak 55 ml tetrahidrofurán és 2,5 ml víz elegyével készített oldatához hozzáadunk 2,5 ml tömény sósavat. Az elegyet 25 C°-on 5 órán át keverjük nitrogénatmoszféra alatt. Ezután a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a mara-40 dékot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így halványsárga olaj formájában endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-ont kapunk. 45 6. példa Endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-a-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on. (A XXIX. általá-50 nos képletben R2 = pentilgyök, R 3 és R 4 = hidrogénatom, A = trimetiléngyök, a hullámos vonal (~) jelentése endo és a.) 2,0 g endo-6-(l,2-dihidroxiheptil)-2-(6-karboxihex-2-en-«-il)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on-acetonidot 55 feloldunk 9 ml 98%-os hangyasavban. Az oldatot 6 ml vízzel hígítjuk, az elegyet 2 órán át 25 C°-on keverjük, majd etilacetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített kivonatokat egymás után vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telí-60 tett, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 10 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá és az elegyet 15 órán át 25 C°-on tartjuk. Ezt az elegyet azután csök-65 kentett nyomáson bepároljuk és a maradékot híg 19
