161414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém prosztaglandin-F-analógok előállítására

161414 27 28 azáltal hogy az egyik vagy másik (« vagy ß) izomert valamilyen inert folyékony higítószerben és egy bázis jelenlétében addig tartjuk 0—100 C° közötti hőmérsékleten, amíg a kiindulási izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré izomerizálódik. Ehhez az izomerizációhoz előnyös bázisok az alkálifém-amidok, alkálifém-alkoxidok, alkálifém-hidridek és a triaril-metil-alkálifém vegyületek. Különösen előnyösek a 4—8 szénatomos alkálifém-terc.-alkoxidok, pl. a kálium-terc.-butoxid. A reakció kb. 25 C°-on gyorsan végbemegy (1 perc — néhány óra alatt). Nyilvánvaló, hogy bármelyik izomerből kiindulva a két izomer egyensúlyi elegye képződik. Az egyensúly állapotában levő így kapott elegyből az izomerek elegyét ismert módszerekkel különítjük el, majd a két izomert ugyancsak ismert módszerekkel, pl. kromatográfiával választjuk el egymástól. A nem kívánt izomert azután ugyanilyen izomerizációnak vetjük alá, hogy a kívánt izomerből többet állítsunk elő. Ily módon ismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel bármelyik intermedier nem kívánt izomerjét átalakítjuk a kívánt izomerré. Ezen izomerizációs eljárásban a XIX. és a XXV. általános képletű gyűrűs acetál-keton intermedierek előnyösebbek a többi intermedierekhez képeset. A találmány szerinti eljárásokkal előállított és szabad sav formájában levő VIII. — XV. általános képletű végtermékeket a szükséges mennyiségű megfelelő szervetlen vagy szerves bázisokkal — ezek példáit a kationoknak és az aminoknak megfelelően az előbbiekben már felsoroltuk — történő semlegesítése útján alakítjuk át gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká. Ezeketa reakciókat számos jól ismert módszert alkalmazva valósítjuk meg; ezeket szervetlen sók, pl. fémsók és ammóniumsók, amin-savaddíciós sók és kvaterner ammóniumsók előállítására általánosan használják. Az eljárást részben az előállítani kívánt só oldhatósági tulajdonságaitól függően választjuk meg. Szervetlen sók esetén rendesen megfelel, ha a VIII. — XV. általános képletű savat feloldjuk vízben, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő -hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza. így például a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát, vagy a nátriumhidrogénkarbonát ilyen alkalmazása a nátriumsó oldatát eredményezi. A víz elpárologtatásával vagy vízzel elegyedő mérsékelten poláros oldószert, pl. rövidszénláncú alkanolt vagy rövidszénláncú alkanont hozzáadva szilárd szervetlen sót kapunk, amennyiben ez a forma kívánatos. Amin-só előállítása céljából a VIII. — XV. általános képletű savakat valamilyen mérsékelten vagy kissé poláros alkalmas oldószerben feloldjuk. Az előbbiekre példa az etanol, az aceton és az etilacetát, az utóbbiakra a dietiléter és a benzol. A kívánt kationnak megfelelő aminból legalább sztöchiometrikus mennyiséget adunk ezután az oldathoz. Ha a keletkezett só nem válik ki, azt rendes körülmények között szilárd formában megkapjuk valamilyen kis polaritású elegyedő hígítószer hozzáadására, vagy bepárlás útján. Amennyiben az amin viszonylag illékony, annak feleslegét bepárlassal könnyen eltávolíthatjuk. A kevésbé illékony aminokból a sztöchiometrikus mennyiség használata előnyös. Az olyan sókat, melyeknek kationja kvaterner ammónium csoport, úgy állítjuk elő, hogy a VIII. — 5 XV. általános képletű savakat vizes oldatban a megfelelő kvaterner ammóniumhidroxid sztöchiometrikus mennyiségével keverjük és ezt követően a vizet elpárologtatjuk. A találmányt jobban meg lehet érteni a követke-10 ző Példák és Készítmények alapján. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius fokokban adunk meg. Az infravörös abszorpciós spektrumokat Perkin-Elmer féle (421-es modell) infravörös spektrofoto-15 méterrel vettük fel. Amennyiben más specifikáció nincs, úgy higítatlan (tiszta) mintákat használunk. Az NMR-spektrumokat egy Varian A-60 spektrofotométerrel vettük fel deuterokloroformos oldatban, belső standardként tetrametilszilánt alkal-20 mázva. A tömegspektrumokat Atlas CH-4 tömegspektrográffal vettük fel (TO-4 forrással, ionizációs feszültség 70 eV). 25 1. Készítmény. Endo-biciklo[3.1.0]hexan-3-ol-6-karbonsav-metilészter. 103 g endo-biciklo[3.1.0]hex-2-én-6-karbonsavmetilészter és 650 ml vízmentes dietiléter elegyét nitrogén alatt keverjük és — 5 C°-ra lehűtjük. 30 Ehhez 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 284 ml 1 mólos tetrahidrofurános diboránoldatot, miközben a hőmérsékletet 0 C° alatt tartjuk. A kapott elegyet azután 3 órán át keverjük és eközben hagyjuk 25 C°-ig felmelegedni. Csökken-35 tett nyomáson végzett bepárlassal maradékot kapunk, ezt 650 ml vízmentes dietiléterben feloldjuk. Az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, majd nitrogén alatt élénk keverés közben 172 ml 3 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá cseppenként (a 40 hozzáadagolás ideje 15 perc), miközben a hőmérsékletet 0— 5 C° között tartjuk. Ezt követően cseppenként 94 ml 30%-os vizes hidrogénperoxidot adunk hozzá 30 perc alatt 0—5 C° hőmérsékleten, keverés közben. A kapott elegyet 1 óra hosszat 45 keverjük, miközben az 25 C°-ra felmelegszik. Ezután 500 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és a dietiléter réteget elválasztjuk. A vizes fázist négyszer 200 ml-es részletekben etilacetáttal mossuk, a mosófolyadékokat hozzáadjuk 50 a dietileteres fázishoz, ezt azután telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 115 g maradékot kapunk, ezt csökkentett nyomáson desztilláljuk és így 69 g terméket kapunk amely az endo-biciklo[3.1.0]-hexan-3-ol-6-karbon-55 sav és az endo-bicklo[3.1.0]hexan-2-ol-6-karbonsav metilésztereinek elegyéből áll; forráspont 86—95 C° 0,5 mm nyomáson. 2. Készítmény. Endo-biciklo[3.1.0.]hexan-3-ol-6-60 karbonsav-metilészter-tetrahidropiranil-éter. Az 1. Készítmény szerinti eljárással kapott 2-ol és 3-ol elegyet (66 g) 66 ml dihidropiránban keverjük és 15 — 20 C°-ra hűtjük, miközben 3 ml hidrogénkloriddal telített vízmentes dietilétert adunk 65 hozzá. Az elegy hőmérsékletét ezután egy órán át 14