161400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-polifluoralkil-2,3- dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinek előállítására

161400 9 jelentésűek, és R6

hidrolizálható csoportot jelent

— hídrolizálunk és dekarboxilezünk. A hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy XVII általános képletű vegyületeket bázisokkal, például alkálifémhidroxidokkal, alkáliföldfémhidroxidokkal vagy tercier szerves aminők- 5 kai kezelünk. Nátriumhidroxid, káliumhidroxid és trietilamin alkalmas vegyületek. A dekarboxileződés szobahőmérsékleten lassan, melegítésre vagy erősen savas közegben gyorsan megy végbe. A kiindulási vegyületek az [F] reakcióséma szerint 10 állíthatók elő. További lehetőség I általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy először előállítjuk a megfelelő N-1-szubsztituálatlan vegyületeket, majd ezeket polifluoralküezéssel átalakítjuk I általános 15 képletű vegyületekké, mint az például az 1 179 124 és 1 179 125 számú brit szabadalmi leírásban le van írva. Továbbá előállíthatók előbb a megfelelő polifluoracilvegyületek, például a megfelelő N-1-szubsztituálatlan vegyületeknek az N-1-acilezésével, majd a reak- 20 ciótermékek ketocsoportjának redukálásával. Mint már említettük, a fent ismertetett eljárásokat hasonló szerkezetű ismert vegyületek előállítására már leírták. Ilyen eljárások például a 3 109 843 számú amerikai, a 745 852 számú belga és a 810 226 számú 25 kanadai szabadalmi leírásokból, továbbá a 68 03724, 68 01612, 68 11365, 68 12560, 69 06972 és 69 08475 számú közzétett németalföldi szabadalmi bejelentésekből ismeretesek. Az I általános képletű vegyületek 4-N-oxidjait az 30 la általános képlettel szemléltetjük — ebben a képletben X, Y és R a fenti jelentésűek—. A 4-N-oxidok az I általános képletű vegyületek szabályozott oxidációjával állíthatók elő, például peroxisavak, mint az m-klórperbenzoésav felhasználásával. 35 A következő példák szemléltetik jellegzetes vegyületeknek a találmány szerinti eljárással való előállítását. A hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 40 7-klór- 2,3dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil) -5-(o-fluorfenil)-lH-l,4-benzodiazepin 3,9 g N-(p-klórfeniÍ)-N-(2,2,2-trifluoreti})-NI

-o-fluorbenzoil)-etiléndiamint 17 g foszforpentoxiddal és 40 ml foszforoxikloriddal 110-120°-on 20 óra hosszat 45 keverünk. A reakciókeveréket lehűtjük, és lassan jég és 300 ml 4 n sósav keverékére öntjük. A keveréket éterrel mossuk, és 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakciókeveréket metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, és be- 50 pároljuk. A maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 81-83°. Hozam 75%. 1 2. példa 55 7-Klór-2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenil-lH-l, 4-benzodiazepin 1,5 g N-(2benzoü-4-klórfenü)-N<2,2,2-trifluoretÜ)-N'-benzoü^tüén<üarninnak 10 ml tömény sósav és 20 ml etanol elegyével készült oldatát vízfürdőn 30_ 60 10 ón hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A keletkezett vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal ismét extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 65-67,5°. 3. példa 7-Klór-2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoreúl) -5 -fenil -1H-1, 4- benzodiazepin 0,3 g 2-(2,2,2-trifluoretil) -amino-5-klórbenzofenon-N1

-((3-klóretil)-imint 17 pereit 150°

-on tartunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, híg káliumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot petroléterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 65-67,5°. 4. példa 7-Klór-2,3-dihMro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenil-lH-l,-4-benzodiazepin | 1,3 g 2-(2,2,2-trifluoretil)-amino-5-klór-benzofenonimint 15 ml etiléndibromidban visszafolyatás közben 24 óra hosszat forralunk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz híg sósavat és étert adunk. A keveréket éjjelen át állni hagyjuk, miközben a nem reagált imin hidrolizálódik. Ezután a vizes réteget elválasztjuk, híg nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot hexánból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 65-67,5°. X példa 7-Nitro- 2,3-dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-(o-fluorfenil)-lH-l ,4-benzodiazepin 5 g vízmentes alumíniumkloridnak 70 ml száraz benzollal készült lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk 10 g 2-(2,2,2-trifluoretil)-amino-5-nitro-2fluorbenzofenont. Ezután a reakciókevereket forrásig melegítjük, és lehűtés után részletekben hozzáadjuk 1,4 g etüénirninnek 20 ml benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük, és 25 g káhumhidroxidot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, és híg sósavval mossuk, a savanyú réteget meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradéknak petroléterből való átkristályosítása után a címben megnevezett vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 124-125°. 6. példa 7-Klór-2,3- dihidro-l-(2,2,2-trifluoretil)-5-fenil-lH-l,4 benzodiazepin 8,2 g benzonitrilnek és 15 g N-(2,2,2-trifluoretil)-N-(2-klóretil)-p-klóranilinnak a keverékéhez hozzáadunk 9 g ón (IV)kloridot, és a keveréket 3 óra hosszat 120°-on tartjuk. Lehűlése után hozzáadunk 80 ml étert és 200 ml híg nátriumhidroxid-oldatot.