161400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-polifluoralkil-2,3- dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepinek előállítására

161400 5 általános képletű vegyület fenilgyűrűjén levő hidrogénatommal együtt leválasztható csoportot jelent. A kondenzációt előnyösen egy Lewis-sav, például ón(IV)klorid, alumíniumklorid, titán(IV)klorid, vas(III) klorid az bórtrifluorid jelenlétében hajtjuk végre, 5 amikor is az" ón0V)klorid és alumíniumklorid előnyben részesülnek. A reakciót iners szerves oldószerben, például nitrobenzolban, vagy olvadékban 50-200 C°-on végezzük. Jellegzetes példák Xx-re halogénatomok, vagy aril- 10 szulfonáto-, alkÜszulfonáto- vagy hidroxilcsoportok; legelőnyösebb a bróm és a klór. A VIII általános képletű vegyületekhez a [D] reakcióséma szerint juthatunk. A kiindulási anyagokat mintegy egy napig iners szerves oldószerben 15 visszafolyatás közben forraljuk, és az eközben képződött végtermékeket ismert módon elkülönítjük. Egy további alapvető lehetőség az I általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy X általános képletű vegyületeket — ebben a képletben 20 R, X és Y a fenti jelentésűek, de nem képviselhetnek olyan szubsztituenseket, amelyek a redukció során az adott reakciókörülmények között megváltoznak, Q metilén-vagy tio-karbonil csoportot jelent, és ha Q metiléncsoportot jelent, akkor n értéke 1, és ha Q 25 tiokarbonil csoportot jelent, akkor n értéke 0 vagy 1 — a 2- és/vagy 4-helyzetekben redukciónak vetünk alá. Ennek az eljárásnak egyik előnyös végrehajtásmódja szerint egy X általános képletű vegyületet — ebben 30 a képletben Q tiokarbonilcsoportot jelent, és n értéke 0 — egy komplex fémhidriddel vagy katalitikus hidrogénezés útján redukálunk. A redukciót előnyösen hidrogénnel hajtjuk végre katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében iners oldószerben, például 35 acetonban, etanolban, dioxánban vagy hasonlókban. A reakcióhőmérséklet nem döntő, előnyös azonban a reakciókeverék forrási hőmérsékletét alkalmazni. A X általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében Q tiokarbonil csoportot jelent, a megfelelő 40 benzodiazepin-2-onnak iners szerves oldószerben magasabb hőmérsékleten egy kénezőszerrel, például foszforpentaszulfiddal való reagáltatásával állíthatók elő. A 2-tionovegyület redukálása az eljárás előnyös végrehajtásmódja, ellenben a megfelelő benzodiazepin-2-on 45 redukciója kevésbé fontos, minthogy ekkor jelentős mennyiségben 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepinek képződnek, és ezeket dehidrogénezni kell az alább leírt módon, hogy a kívánt végtermékekhez jussunk. 50" Azok az X általános képletű vegyületek is redukálhatok, amelyek képletében Q metiléncsoportot jelent, és n értéke 1. Az oxigénelvonás foszfortrikloriddal végezhető, egy iners szerves oldószer, például kloroform vagy metilénklorid jelenlétében. A reakciót 55 szobahőmérséklet és reakciókeverék forráspontja között végezhetjük. A kiindulási vegyületek vagy a megfelelő 4-N-szubsztituálatlan 1,4-benzodiazepinek szabályozott oxidációjával állíthatók elő, erre a célra peroxisavak, például m-klórperbenzoésav, használha- 60 6 tók, vagy egy Xa képletű vegyület ciklizálásával -ebben a képletben X, Y és R a fenti jelentésűek, és X3 az adott reakciókörülmények között kiküszöbölhető gyököt, például halogénatomot jelent. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében X halogénatomot jelent, egy XI általános képletű vegyület halogénezésével is előállíthatók — ebben a képletben R és Y a fenti jelentésűek és A hidrogénatomot vagy aminocsoportot jelent -. A halogén bevitele a 7-helyzetbe történik. Ha A aminocsoportot jelent, akkor a XI általános képletű vegyületeket diazotáljuk, majd Sandmeyer-reakciónak vetjük alá, a diazóniumcsoportnak halogénnel való kicserélésére. A diazotálást és a Sandmeyer-reakciót az irodalomban leírt módon végezhetjük. A kiindulási anyagokhoz a megfelelő 7-nitrobenzodiazepinek redukálásával juthatunk; ezt Raney-nikkel jelenlétében hajtjuk végre, vagy a diazepingyűrű előállítása során a megfelelő helyen szabad vagy védett aminocsoporttal szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. Ha a XI általános képletű vegyületekben A hidrogénatomot jelent, akkor ezeket a vegyületeket halogénezőszerrel kezelve (előnyösen egy halogénkationt képzővel) az I általános képletű vegyületekhez jutunk. Használatos halogénezőszerek a halogének, hipohalogénessavak észterei, és xN-Hal képletű csoportot tartalmazó vegyületek (Hal halogénatomot jelent), előnyösen bróm vagy klór. Egy észterre példa a terc. — - butilészter. Az N-Hal képletű csoportot tartalmazó vegyületek például a Xlla és a 0 H 1 I (kevés szénatomos alkil)—C—N—Hal Xllb Hal Ar-S02

—N("

XIIc D i általános képletű vegyületek — ezekben a képletekben Hal halogénatomot, Ar fenil- vagy előnyösen szubsztituált fenilcsoportot és D hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —. Ilyenek például az N-klórszukcinimid, N-brómszukcimmid, N-klóracetamid, N-brómacetamid, N-klórbenzolszulfonamid, N-klórtoluolszulfonamid vagy N-klór-N-metiltoluolszulfonamid. Ha olyan klórozószert használunk, amely az N-Hal általános képletű csoportot tartalmazza, akkor a reakciót előnyösen olyan katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, mely szabad gyököket tud képezni, ilyenek például azo-bisz- (kevés szénatomos) -alkilperoxid, dialkilperoxid, perészterek vagy hidroperoxidok. Egyedi példák ilyen katalizátorokra az azo-bisz-izobutironitril, 2,2'-azon-bisz-(2-metil-propionitril), di-terc.-butilperoxid és acetilperoxid. A legelőnyösebb katalizátor a 2,2'-azo-bisz- (2-metil-propionitril) és a legelőnyösebb halogénezőszer az N-szukcinimid. Általában a reakciót iners oldószerben, például egy gyenge szerves savban vagy kolórozott