161383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-propadienil-17 béta-hidroxi-3-oxo-delta4,9(10),11. ösztratrién előállítására
161383 acetonban, —20 és +30 C°, előnyösen —5 és +10 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, a reakcióhőmérséklet azonban nem döntő. A VII általános képletű vegyületekhez úgy juthatunk, hogy VIII általános képletű vegyületeket — ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben egy XIV általános képletű szerves fémvegyülettel — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek, és P egy aktív fém egy vegyértékű részét vagy egy aktív fémhalogenid maradékát, például litiumot, nátriumot, káliumot, alumíniumot, cinket, magnéziumbromidot vagy magnézunijodidot jelent — reagáltatunk, és a reakcióterméket hidrolizáljuk. XIV általános képletű vegyületként előnyösen N,N-dimetilamino-2-propinülitiumot használunk, amelyet célszerűen in situ állítunk elő lítiumnak etiléndiaminban való oldásával, és az oldathoz N,N-dimetilamino-2--propinnak a hozzáadásával. A VIII általános képletű vegyületeknek XIV általános képletű vegyületekkel való reagáltatása során használt oldószert az alkalmazott szerves fémvegyület szerint kell megválasztani. Ha például P magnéziumbromidot, magnéziumjodidot vagy litiumot képvisel, akkor oldószerként előnyösen ciklikus vagy egyenes láncú éterek, például dietiléter vagy tetrahidrofurán alkalmazhatók, ha viszont P nátriumot jelent, akkor az oldószer előnyösen cseppfolyós ammónia és dietiléter, etiléndiamin és tetrahidrofurán, dioxán és piridin elegye, vagy dioxán vagy piridin. Etiléndiaminban is situ előállított N,N-dimetilamino-2-propinillitium használata esetén az etiléndiamin további oldószerként szerepelhet. A nem döntő reakcióhőmérséklet előnyösen —30 (-50 C°, legelőnyösebben —20 (-30 C°. Az ezt követő hidrolízis ismert módon vízzel vagy koncentrált vizes sóoldattal, például telített vizes nátriumklorid-oldattal hajtható végre. A VII általános képletű vegyületekhez azonban úgy is hozzájuthatunk, hogy IX általános képletű vegyületeket —• ebben a képletben A és R a fenti jelentésűek — HO—CHä — N 'Rí \R2 XV agáitatását egy Mannich-reakció ismert reakciókörülményei között végezzük. A reakciót előnyösen célszerűen rézklorid hozzáadásával kapott rézionok jelenlétében, 5 továbbá csekély mennyiségű gyenge sav, például ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet 10 és 80 C°, előnyösen 50 és 70 C° között legyen. Reakcióközegként előnyösen egy iners szerves oldó-10 szert, például egy ciklikus étert, mint a tetrahidrofurán vagy a dioxán, alkalmazunk. A kiindulási anyagokként használt IX ál-15 talános képletű vegyületek ismert módon, például egy etinilcsoportot tartalmazó szerves fémvegyülettel való reagáltatással állíthatók elő VIII általános képletű vegyületekből. 20 Az ugyancsak kiindulási vegyületekként használt VIII, X, XI, XII, XIII, XIV és XV általános képletű vegyületek ismertek. 25 A találmány szerint előállítható új szteroidhoz hasonló szerkezetű, de a 17a-helyzetben etinilcsoporttal szubsztituált vegyületeknek 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnal végzett oxidációval való előállítását 30 ismertetik M. Heller és munkatársai (Steroids 1967. szeptember, 211—217). A vegyületek hatását nem vizsgálták. A találmány szerinti eljárással előállított 3g I képletű vegyületnek rendkívül előnyös farmakodinamikai tulajdonságai vannak, és ezért gyógyszerként használható. A vegyületnek, mint azt az ismert Clauberg-tesztek eredménye mutatja, antiprogeszterogén ha-40 tása van. Ennélfogva az I képletű vegyület termékenységszabályozásra, valamint a havivérzés és a havivérzés ciklusának szabályozására használható. 45 Az I képletű vegyület naponta beadandó adagja 0,1—30 mg, előnyösen naponta kétszer 0,05—15 mg megosztásban vagy retard alakban. Ezek az adagok függetlenek a testsúlytól. 50 Orvosi használatban az I képletű vegyület magában vagy egy alkalmas ösztrogén hatású vegyülettel, előnyösen abból 0,1 mgmal együtt alkalmazható. Az ösztrogén ha-55 tású vegyület vagy az I képletű vegyülettel együtt, vagy előbb magában a ciklus első felében vagy az I képletű vegyülettel együtt a ciklus későbbi napjaiban alkalmazható. általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A IX általános képletű vegyületeknek a XV általános képletű vegyületekkel való re-60 Orvosi használatra az I képletű vegyület farmakológiailag elviselhető hordozókkal vagy más szokásos segédanyagokkal keverve perorálisan tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók vagy oldatok vagy parenterálisan injekciós oldatok, szuszpenziók vagy 3
