161376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 vagy 4-fenil-1-szubsztituált amino- (1-5 szénatomos) -alkilamino-3,4-dihidroizokinolinok és származékaik előállítására

161376 3 4 los, például etilalkoholOiS közegben, 50 és 80 C° között és 30 perc és 10 óra közötti reakcióidővel dolgozni. A III általános képletű vegyületek előállíthatók egy IV általános képletű izocianát — ebben a képletben R, Rí és R2 a fenti jelentésűek — ciklizálásával és azt követő alkilezésével. A ciklizálás általában kénsavban vagy polifoszforsavban való melegítésre vagy n-heptánban alumíniumklorid hatására megy végbe. Az I általános képletű új termékek adott esetben fizikai módszerekkel (mint amilyen a desztilláció, kristályosítás, kromatografálás) vagy kémiai úton (mint amilyen a sóképzés, a só átkristályosítása, majd alkalikus közegben való elbontása) tisztíthatók. Ezekben a műveletekben a só anionjának természete lényegtelen. Az egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott és könnyen kikristályosítható legyen. A találmány szerinti új termékek savakkal addíciós sókká alakíthatók vagy kvaterner ammóniumsókká változtathatók. Az addíciós sók előállíthatók az új termékeknek alkalmas oldószerekben savra gyakorolt hatásával; szerves oldószerként, például alkoholok, ketonok, éterek vagy klórozott szénhidrogének használhatók; a keletkezett só, adott esetben az oldat koncentrálása után kiválik, és szűréssel vagy dekantálással elválasztható. A gyógyászatilag elfogadható sók például szervetlen savak sói (ilyenek a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok), vagy szerves savak sói (ilyenek az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftaleinátok, metilén-bisz-/?-oxinaftoáfcok) vagy a megfelelő savak szubsztituált származékai. A gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsók például a szervetlen vagy szerves észter-származékok, mint a klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -allilátok, -benzilátok, a metil- és etilszulfátok, benzolszulfátok vagy az ilyen vegyületek szubsztituált származékai. A következő példák szemléltetik, nem, korlátozó jelleggel, az eljárás gyakorlati végrehajtását. 1. példa 14,8 g l-metiltio-3-fenil-3,4-dihidro-izokinolin-hidrojodid, 5,6 g 96%_os

2-dietilamino••propilamin és 5,5 ml 7,8 n hidrogénjodid oldat 85 ml etanollal készült oldatát 2 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. A kikristályosodó terméket szűrjük, és 10 ml etanollal, majd háromszor 10 ml etiléterrel mossuk. Ily módon 17,1 g l-(2-dietilamino-propilamino)-3-fenil-3,4-dihidro-izokinolin-dihidrojodidot kapunk. Olvadáspontja 140 C° (bomlik). A 2-dietilamino-propilamin előállítható V. Prelog szerint [Helv. Chim. Acta 26, 1172 (1943)]. Az l-metiltio-3-fenil-3,4-dihidro-izokinolin a következő módon állítható elő: 74,4 g 3-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1-tion és 66,2 g metil jodid oldatát 600 ml acetonban két óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kikristályosodó terméket szűrőre visszük, és 100 ml acetonnal, majd 100 ml etiléterrel mossuk. Ily módon 190— 200 C°-on bomlás közben megolvadó, 109,2 g súlyú l-metiltio-3-fenil-3,4-dihidro-izokinolin-hidrojodidot kapunk. A 3-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-tion előállítható 438 g l-izotiocianáto-1,2--difenil-etán ciklizálásával 2200 g tömény kénsavban (d = 1,83) egy óra alatt 55 C°-on. A keveréket 2000 ml víz, 4000 g tört jég és 2000 ml metilénklorid keverékébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2000 ml metilénkloriddal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat sorban a következőkkel mossuk: 2000 ml víz, 2000 ml A kvaterner ammóniumsók előállíthatók az új termékeknek észterekre gyakorolt hatásával, adott esetben szerves oldószerben 40 szobahőmérsékleten vagy gyorsabban enyhe melegítés hatására. A találmány szerinti új termékeknek, valamint addíciós sóiknak és kvaterner ammó- 45 niumsóiknak értékes gyógyhatása van, ezek nagyon hatásos antiaritmiás szerek. Hatásosnak bizonyultak in vitro 1—10 mg/liter koncentrációban a házinyúlból izolált szívpitvar refrakter periódusa meghosszabbításának ta- 50 nulmányozása során [G. S. Dawes: Brit. J. Pharmacol., 1, 90 (1946)]. In vivo a termékek hatásosnak mutatkoztak házinyúlban akonitinnal előidézett kardiográfiás rendellenességekkel szemben, és tengerimalacnál az 55 ouabain szívméreggel szemben [A. Sekiya és E. M. Vaugham Williams: Brit. J. Pharmacol., 21, 462 (1963)] 0,5—10 mg/kg testsúly mennyiségben intravénásán beadva. 60 Emberek gyógykezelésére az új vegyületek a bázis addíciós sói és kvaterner ammóniumsói alakjában alkalmazhatók gyógyászatilag elfogadhatóan, vagyis a használatos adagokban nem mérgező adagolásban. 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2