161375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4,9(11) -ptregnadién-17 alfa-ol-3,20-dion előállítására
161375 3 szerinti eljárás egyik változata szerint a 3-~(rövidszánláncú)-aikiléndioxi-szárrnazék helyett 3,3-di-(rövidszénláncú)-alkoxi~származékokat is használhatunk kiindulási vegyületként, előnyösen azonban az előbb említett csoportból a 3-etiléndioxi-származékot használjuk. A 17 a-tri- (rövidszénláncú) alkil-szil iloxi-17/>'-ciano-származékot előnyösen egy szerves oldószerben reagáltatjuk a metilmagnéziumhalogeniddel. Metilmagnéziumhalogenidként a kloridot, bromidot vagy jodidot használjuk, oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított 3-(rövidszénláncú)alkiléndioxi- A.9(n) -pregnén-5a, 16a-diol-20-ont savas körülmények között dehidratálhatjuk a 4,5-helyzetben, és egyidejűleg eltávolíthatjuk a vegyületből az alkilénketál-csoportot. Ezt a reakciót előnyösen kismennyiségű vizet tartalmazó alkoholos közegben valamely savas fázisban levő szuifonsavas ioncserélő gyantával végezzük, amikor is A^an -pregnadién-17a-ol-3,20--diont kapunk. Az utóbbi vegyület értékes intermedier a kortizon-származékok előállításához. így pl. a vegyületbe a 11-helyzetbe egy oxigéntartalmú szubsztituenst, a 9 «-helyzetbe fluorszubsztituenst vihetünk be a Fieser und Fieser: Steroide (Verlag Chemie) c. könyv 754. és 786. oldalán ismertetett módszerek szerint. A 21-helyzetben alkohol- vagy észterezett alkohol-csoportot alakíthatunk ki az 1 273 729 sz. francia szabadalom szerinti eljárással. Ilyen átalakítási lehetőségeket tüntetünk fel a 2. reakcióvázlatban. A találmány szerinti eljárást az alábbi példával világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. Példa A4,9{ii) -pregnadién-17u-ol-3,20~dion előállítása. A) 24 g 3-etiléndioxi-A5 (i°>.9(»>-ösz'tradién-17-ont (lásd 1 336 083 sz. francia szabadalmi leírás) 1500 ml vízmentes metanolban oldunk, majd 53 g káliumcianidot, végül 15 pere alatt 37 ml ecetsavat adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük 20 C° hőmérsékleten, azután újabb 15 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután néhány percig keverjük, maid vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, maid vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 5 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyből, majd izopropiléterbői kristályosítjuk. 233— —234 C° olvadáspontú 3-etiléndioxi-17/5--ciano- A5 ( 10 >> »Oo -ösztradién-17a-oit ka-20 punk 90% hozammal, [a] -J- = + 164c (c = 0,4 kloroform). A termék színtelen kristályokból áll, amelyek metilénkloridban oldódnak, metanolban és izopropiléterben oldhatatlanok. Elemi összetétele: Számított C 73.87% H 7,97% N 4,10% Talált C 73,8 % H 7,9 % N 3,8 % B) 0,345 g 3-etiléndioxi-17/9-ciano-A5(io), 9(ii) _ösztradién-17a-olt 5 mi piridinben oldunk, azután 1 ml klór-trimetil-szilánt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük nitrogén-atmoszférában 20—25 C° hőmérsékleten. Az elegyet ezután telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk, A szerves extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot további feldolgozás nélkül használjuk a következő lépésben. A 3-etiléndioxi-17a-trimetilszililoxi-17/)-ciano- A5 (W'), 9(ii) -ösztradiént a fentiek szerint közel kvantitatív hozammal állítjuk elő, A termék olajszerű anyag, amely kloroformban és alkoholban oldható, vízben azonban nem oldódik. Az IR spektrum is amellett tanúskodik, hogy a vegyületben hidroxil-csoport nincs, ugyanakkor azonban a spektrumban felismerhetők a nitril-, a ketálcsoport és a kettőskötés jellemző sávjai, valamint az intenzív járulékos abszorpciós sávok 9,1, 10,9, 11,6, és 11,9 mikronnál. C) 0,41 g 3-etiléndioxi-17a-trimetilszililoxi-17/S-ciano-A5(io). adu-ösztradiént 14 ml kloroformban oldunk, azután az oldatot nitrogén-atmoszférában 0 C°-ra hűtjük és 6 perc alatt hozzáadjuk 0,215 g 80%-os into 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A 17a-tri-(rövidszénláncú) alkil-szilüoxi-17/i-ciano-származékot oly módon állítjuk io elő, hogy a megfelelő 17/J-ciano-vegyületet egy lényegében vízmentes lúgos közegben, mint piridinben egy tri-(rövidszénláncú)alkil-sziiil-halogeniddel reagáltatjuk. 15 Az 5a,10a-epoxi-csoportot a 17a -tri-(rövidszénláncújalkil-szililoxi-csoport bevitele előtt vagy az után alakíthatjuk ki, célszerűen azonban az említett csoport bevitele után. Az epoxi-csoport kialakítása végett a vegyületet 20 egy szerves savval, mint perftálsavval, perbenzoesavval, p-nitroperbenzoesavval, perhangyasavval, perecetsavval vagy m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk egy szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogén- 25 ben, halogénezett szénhidrogénben vagy egy éterben. 2
