161350. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-benzotriazolil-acetamido-penicillánsav-származékok előállítására
161350 5 6 elő őket pl- a 6-amino-penicillánsav nátriumhidrogénkarbonáttal, dinátriumhidrogénfoszfáttal vagy trietilaminnal való reagál tatása útján. A 6-amino-penicillánsavat vizes oldatban, vagy pedig vízzel elegyedő szerves oldószerek, mint aceton, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében alkalmazhatjuk. A (II) általános képletű savak említett funkcionális származékait, különösen a halogenideket vagy anhidrideket, célszerűen savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk a 6-amino-peni^ cillánsavval vagy ennek valamely sójával. Savmegkötőszerként elsősorban nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát, nátrium- vagy káliumkarbonát, nátrium- vagy káliumhidroxid vizesszerves oldószeres közegben, továbbá szerves tercier bázisok, mint trietilamin vagy piridin szerves oldószeres közegben, pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonban, kloroformban vagy metilénkloridban kerülhetnek alkalmazásra. A (II) általános képletű savak funkcionális származékai sorában különösen előnyösek a Z=N—CRJR 2 COCl általános képletű savkloridok. Ezeket pl. a megfelelő (II) általános képletű benzotriazolil-alkánsav valamely szervetlen savkloriddal, pl. tionilkloriddal vagy foszforpentakloriddal való reagáltatása útján állíthatjuk elő; ezt a reakciót oldószerben, pl. benzol-^ ban vagy metilénkloridban, 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le- A savklorid előállítási reakciójának — különösen tionilkloriddal való reagáltatás esetén — a meggyorsítása érdekében valamely katalizátor, pl. dimetilformamid kis mennyiségét is adhatjuk a reakcióelegyhez. A savkloridot célszerűen további tisztítás nélkül, nyers termék alakjában, valamely szerves oldószerben, előnyösen metilénkloridban oldott állapotban, közvetlenül reagáltatjuk a 6-amino-penicillánsav valamely sójának, pl. trietilamin-sójának a metilénkloridos oldatával. Ennek során ajánlatos szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel alacsonyabb, célszerűen —10 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten dolgozni. A reakció befejeződése után a képződött penicillinszármazékot vízzel extrahálhatjuk a szerves oldószeres fázisból. Az egyesített vizes kivonatot azután valamely híg sav, pl. sósav, kénsav vagy foszforsav hozzáadása útján célszerűen 2 pH-értékre állítjuk. Az ennek során felszabaduló penicillinszármazékot valamely közömbös oldószerrel, pl. • etilacetáttal oldjuk, majd a szerves oldószeres oldatot pl. vízmentes nátrium- vagy magnéziumszulfáttal megszárítjuk, majd az oldószer elpárologtatása után szabad sav alakjában különítjük el. Ha a terméket só alakjában kívánjuk előállítani, akkor oly módon járhatunk el, hogy a penicillinszármazék pl. valamely közömbös szerves oldószerrel készített oldatát vizes hidrogénkarbonát-oldattal, előnyösen vizes alkálifémhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázisból a vizet fagyasztószárítás útján eltávolítjuk. A vízben nehezen oldódó aminsók, pl. a benzhidrilaminsó vagy a dibenziletiléndiaminsó, a penicillinszármazék valamely alkálifémsójának vizes oldatából történő közvetlen kicsapás útján is előállíthatók. Az új penicillinszármazékok káliumsójának előállítása céljából pl. a penicillinszármazék valamely szerves oldószerrel készített oldatához valamely zsírsav, pl. dietilecetsav vagy alfa-etil-kapronsav káliumsójának valamely oldószerrel, pl. acetonnal vagy n-butanollal, vagy valamely oldószereleggyel, pl. aceton és izopropanol elegyével készített oldatát adjuk. Az ennek hatására kicsapódó káliumsót szűréssel különíthetjük el a reakcióelegyből. Ha a találmány szerinti eljárással valamely (I) általános képletű nitrovegyületet (tehát R3 és/vagy R'1 helyén nitrocsoportot tartalmazó terméket) állítottunk elő, akkor ezt kívánt esetben a megfelelő aminovegyületté redukálhatjuk. Ezt a redukciót elvileg bármely, a nitrocsoportok redukálására alkalmas módszerrel lefolytathatjuk, amennyiben az illető módszer nem okoz a penicillin-molekulában valamilyen nem kívánatos változást. Különösen előnyösen alkalmazható katalitikus hidrogénezés az említett redukció céljaira. A hidrogénezést pl. nemesfém-katalizátor, mint 5—50%-os pallásiumos aktívszén jelenlétében, szobahőmérsékleten, közönséges nyomáson vagy csekély hidrogén-túlnyomással folytathatjuk le. Előnyösen a hidrogénezés befejeztével a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet alacsony hőmérsékleten bepároljuk, célszerűen liofilizáljuk. Bizonyos körülmények között előnyös lehet, ha a találmány szerinti eljárással előállított új penicillin-származéknak a végtermékben kívánt kationnal történő sóképzését már a nitrovegyülettel, tehát a nitrocsoport aminocsoporttá való redukálása előtt lefolytatjuk. Ennek megfelelően a hidrogénezést valamely, R3 és/vagy R 4 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű sav lehetőleg tiszta sójának pl. vizes oldatával folytatjuk le. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a szabad sav pl. valamely szerves oldószerrel, mint butanollal készített oldatát hidrogénezzük, majd az így kapott új 6--amino-penicillánsav-származékot vagy ebben az alakban különítjük el, vagy pedig valamely butanolban oldódó fémsónak, pl. az alfa-etilkapronsav káliumsójának vagy valamely szerves bázisnak a hozzáadása útján a terméket — adott esetben a reakcióélegy éterrel történő hígítása után — só alakjában csapjuk le-A találmány szerinti eljárással előállítható új 6-acilamino-penicillánsavak szilárd, kristályos vagy amorf termékek. E vegyületek szilárd, rendszerint kristályos sókat képeznek alkálifémekkél, alkáliföldfémekkel, ammónium-ionnal, valamint szerves bázisokkal, mint dietilaminnal, trietilaminnal, dietanolaminnal, N-etil-dietanolaminnal, pirrolidinnal, piperidinnel, N-etil-pi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
