161343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-diataciklo-4-imino-1,4-dihidropiridin-származékok előállítására

25 adunk, és az elegyet 3 atm hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, és kb. 100 ml-re betöményítjük. A maradékhoz 100 ml 2 n sósavoldatot _ adunk, és ismét betöményítjük, így az alkohol főtömegét eltávolítjuk. A maradékot lehűtjük, éterrel extraháljuk, és a vizes fázist szárazra pároljuk. A maradékot metanolból kétszer átkristályosítjuk. Fehér, prizmás kristályok alakjában l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidrokloridot kapunk (73%). Ha a 33. példában leírt eljárás során 2-aminopirimidin helyett ekvivalens mennyiségű 2-amino-4-metilpirimidinből, 2-amino-4,6-dimetilpirimidinből, ill. 2-amino-4-metil-6-fenil-pirimidinből indulunk ki, a 2. (68%), 3. (74%) ül. 6. (83%) példák szerint előállított végtermékeket kapjuk. 3-c: A pirimidinü- és dihidropiridin-gyűrűk együttes kialakítása 34. példa 1 -(2-pirimidinü)-4-imino-l ,4-dihidropiridin-hidroklorid Autoklávba 19,05 g (0,15 mól) /3-klórpropionilkloridot, 14,41 g (0,15 mól) gamma-piront és 25 17,87 g (0,15 mól) guanidinacetátot mérünk be. !Az elegyet lehűtjük, és 9—10 g-os súlynöveke-i désig ammóniát vezetünk az elegybe. Az elegyet E órán át 150 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, az rautoklávot nyomásmentesítjük, és az ammónia 3

" (fölöslegét 90 C°-on kiűzzük. jp Az elegyet csekély mennyiségű vízben oldjíjuk, és szilikagélen kromatografáljuk. A terméket 2—4 térfogat 3:1:1 arányú butanol : ecetsav : víz eleggyel eluáljuk, majd metanolból át- 35 kristályosítjuk. l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridint kapunk (8%). Ha a 34. példában leírt eljárásban /?-klórpropionilklorid és guanidinacetát helyett ekvivalens mennyiségű /?-klórpropionamidból és karb- 40 amidből indulunk ki, és a reakcióelegyet 200 C°ra hevítjük, egyébként azonban a fent leírt eljárást követjük, ugyancsak l-(2-pirimidinil)-4--imino-l,4-dihidropiridint kapunk (11%). 4. eljárásváltozat 45 Aromatizálás oxidáció vagy diszproporcíonálódás útján 4-a: Aromatizálás oxidáció útján 35. példa 1 -(2-pirimidinil)-4-imino-l ,4-dihidropiridin- 50 -hidroklorid 15,02 g (0,15 mól) 2-hidroxi-l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin és 50,0 g foszforoxiklorid elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, jég- 55 re öntjük, 2 n nátriumhidroxid-oldattal hűtés közben semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 2-klór-l,4,5,6-tetrahidropirimidint 60 kapunk. 14,12 g (0,15 mól) 4-aminopiridín, 31,90 g (0,15 mól) 2-klór-l,4,5,6-tetrahidropirimidin és 80 ml absz. alkohol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szo- 65 26 bahőmérsékletre hűtjük, és a fehér, szilárd 1-- [2-(l ,4,5,6-tetrahidro)-pirimidinil] -4-imino-l ,4--dihidropiridin-hidrokloridot szűréssel elkülönítjük. 31,90 g (0,15 mól) l-[2-(l,4,5,6-tetrahidro)-pirimidinil] -4-imino-l ,4-dihidropiridin-hidrokloridot porítunk, kétszeres súlyú kénporral elegyítjük, és az elegyet 4 órán át 175—185 C°-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a változatlanul maradt ként széndiszulfiddal kioldjuk, a maradékot metanolban oldjuk és csontszénnel derítjük. A szűrletet a kristályosodás megindulásáig a visszafolyatás hőmérsékletén bepároljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidrokloridot szűréssel elkülönítjük, és metanolból átkristályosítjuk (12%). Ha a fenti eljárásban 4-aminopiridin helyett ekvivalens mennyiségű 4-metilaminopiridinből ül. 3-metil-4-aminopiridinből indulunk ki, a 4. (7%), ül. 7. (15%) példák szerint előállított végtermékeket kapjuk. 36. példa l-(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid A 22. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 4-aminopiridin helyett ekvimoláris mennyiségű 4-aminopiperidinből indulunk ki. Az első lépésben 4-(benzilidénamino)-piperidint, majd l-(2-pirimidinil)-4-aminopiperidin-hidrokloridot kapunk. A kapott termékhez 4 mólekvivalens jódot adunk, és az elegyet metanol jelenlétében 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szilárd anyagot hideg etanollal mossuk. A szilárd terméket vízben oldjuk, és kloridciklusúan ioncserélő gyantán bocsátjuk át az oldatot. A vizes eluátumot betöményítjük, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 1--(2-pirimidinü)-4-imino-l,4-dihidropirimidin-hidrokloridot kapunk (22%). Ha a 22. példában leírt eljárás során benzilidénamino-piperidint 4-metil-2-klórpirimidinhel, 4,6-dimetil-2-klórpirimidinnel, ül. 4-metü-6-fenü-2-klórpirimidinnel kondenzáltatunk, majd a 36. példában leírt eljárást követjük, a 2. (20%), 3. (18%) ill. 6. (27%) példák szerint előállított végtermékeket kapjuk. 37. példa l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid 4-aminopiridint palládium katalizátor jelenlétében, 2712 atm. nyomáson 2 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A kapott terméket az 1. példában leírt eljárás szerint 2-klórpirimidinnel kondenzáltatjuk, és a terméket szilikagélen végrehajtott kromatografálással tisztítjuk. Az eluátum betöményítése után l-(2-pirimidinü)-4-imino-tetrahidropiridin-hidrokloridot kapunk. A terméket metanollal és palládiumkorommal elegyítjük, és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk az elegyet. l-(2-pirimidinil)-4-imino-l,4-dihidropiridin-hidroklorid (55%) és l-(2-pirimidinü)-4-iminopiperidin ele-13