161322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-4-fenilizokinolin-származékok előállítására

161322 17 18 asztereomer izomerjének 5,4 g súlyú, kb. 3:2 arányú keverékéből a bázist felszabadítjuk, 100 ml metanolban oldjuk, 3,6 ml 35%-os formaldehid-oldattal 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd kb. 3 g Raney-nikkel katalizátor 5 jelenlétében hidrogénezzük. 5,4 g sárga olajat kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. 50:50:1 arányú ciklohexán-éter-dietilamin eleggyel két főfrakciót eluálunk. Az első frakciót etanolos sósavval éterből kristályosítjuk. Az 10 egyik diasztereomer racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-l,2-dimetil-izokinolin-hidrokloridot kapjuk (2,3 g; o. p. 253—255 C°). A második frakciót citromsavval metanolból kristályosítjuk. Metanolos átkristályosítás után a 15 másik diasztereomer racém 4-(3,4-diklór-fenü)-1,2,3,4-tetrahidro-l ,2-dimetil-7-metoxi-izokinolin citrátját kapjuk. O. p. 175—176 C°. A fenti citrátból a bázist felszabadítjuk, majd etanolos sósavval megsavanyítjuk és metanol-éter elegy- 20 bői átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid 206— 207 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 35,0 g racém-a-(aminometil)-3,4-diklór-benzil- 25 alkohol-hidrokloridból a bázist felszabadítjuk, majd 22,5 g 3-metoxi-acetofenonnal 500 ml toluolban 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk; a vizet vízelválasztó segítségével összegyűjtjük. A reakcióelegyet bepárol- 30 juk, a maradékhoz 400 ml metanolt adunk, öszszesen 10 g nátriumbórhidriddel jéghűtés közben redukáljuk és további 3 órán át kb. 15 C°-on keverjük. Bepárlás, metilénkloriddal és vízzel való kirázás, etanolos sósavval történő megsavanyí- 35 tás, etilacetát-petroléter elegyből való kristályosítás és metanol-éter elegyből végrehajtott többszöri átkristályosítás után az egyik diasztereomer racém 3,4-diklór-a- { [(3-metoxi-a-metilbenzil)-amino]-metil } -benzilalkohol hidroklo- 40 ridját kapjuk (18 g), mely 183—184 C°-on olvad. Az anyalúgot metilénkloriddal és 3 n nátronlúggal kirázzuk, majd éterrel elegyítjük. A másik diasztereomer a szabad bázis alakjában kiválik. Kitermelés 13,1 g. O. p. 80—81 C°. A hidroklo- 45 rid 130—131 C°-on olvad. 10,4 g racém-3,4-diklór-a-{ [(3-metoxi-a-metilbenzil)-amino] -metil } -benzilalkoholt (diasztereomer, o. p. 80—81 Cc

) 55 ml polifoszforsavban nitrogén-atmoszférában 30 percen át 100 C°-on 50 melegítünk. A reakcióelegyet jégre öntjük, metilénkloriddal és 3 n nátronlúggal kirázzuk. 9,9 g olajos bázist kapunk, melyet 560 g kovasavgélen kromatografálunk. 25:25:1 arányú ciklohexánéter-dietilamin eleggyel 2 főfrakciót eluálunk. 55 Etanolos sósavval történő megsavanyí tás, majd metanol-éter elegyből történő kristályosítás és átkristályosítás után 2,5 g racém 4-(3,4-diklórfenil)-l,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-l-metil-izokinolin-hidrokloridot (o. p. 243—244 C°) és 6,0 g 60 racém 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-1-metil-izokinolin-hidrokloridot (o. p. 179—-180 C°J kapunk. Az első termékből felszabadított bázis, a racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,-4-tetrahidro-5-metoxi-l-metil-izokinolin, éter- gg petroléter elegyből történő átkristályosítás után 70—71 C°-on olvad. Az első termék magrezonanciaspektrum alapján a két diasztereomer azonos súly arányú keverékből áll, míg a második termékben a diasztereomerek aránya kb. 3:2. 18. példa Az egyik diasztereomer racém 3,4-diklór-a-{ [(3-metoxi-a-metil-benzil)-amino] -metil } --benzilalkohol (o. p. 183—184 C°) hidroklorid ját (1 g; o. p. 183—184 C°) 5 ml polifoszforsavval 0,5 órán át 100 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet nátronlúggal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal kirázzuk, bepároljuk, 20 ml metanolban oldjuk és 1 ml 35%-os formalin-oldattal 2 órán át állni hagyjuk. 1 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 950 mg majdnem színtelen olajat kapunk, mely vékonyrétegkromatogram szerint két fő- és két melléktermékből áll. A keveréket 360 g szilikagélen 50:50:1 arányú ciklohexán-éter-dietilamin elegygyel kromatografáljuk. Harmadik anyagként olajat kapunk, melyet etanolos sósavval megsavanyítunk és metanol-éter elegyből kristályosítunk. Az egyik racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-1,2-dimetil-7-metoxi-izokinolin hidrokloridját kapjuk, mely 218—220 C°-on olvad. Metanol-éter elegyből történő átoldás és a 17. példa szerint kapott, 253—255 C°-on olvadó hidrokloriddal való beoltás után 253—255 C°-on olvadó másik kristálymódosulatot kapunk. 19. példa A) 1,25 g, a 17. példa szerint előállított racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,2-dimetil-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridból (o. p. 253— 255 C°) a bázist felszabadítjuk és 30 ml 48%-os hidrogénbromid-oldattal 6 órán át 150 C°-on (fürdőhőmérséklet) melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, nátriumhidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk, metilénkloriddal kirázzuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk, etilacetátból kristályosítjuk és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Az egyik diasztereomer racém 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,2-dimetil-7-izokinolinol hidroklorid ját kapjuk. O. p. 254—255 C°. A hidrokloridból metilénkloridban nátriumhidrogénkarbonáttal a szabad bázist állítjuk elő. O. p. 180 C°. B) 750 mg, a 17. példa szerint kapott racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,2-dimetil-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridból (o. p. 206— 207 C°) a bázist iel?zabadítjuk és 10 ml 48%-os hidrogénbromid-olda tal 1 órán át 150 C°-on (fürdőhőmérséklet) elégítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, metilénV .oriddal extraháljuk és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, bepároljuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk, etilacetátból kristályosítjuk és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Az egyik diasztereomer racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidrol,2-dimetil-7-izokinolinol hidroklorid ját kapjuk (kitermelés; 710 mg; o. p. 254—255 C°). A szabad bázist a sóból nátriumhidrogénkarbonáttal metilénkloridban állítjuk elő. O. p. 219—220 C° 9