161322. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-4-fenilizokinolin-származékok előállítására

161322 21 22 között megosztjuk, szárítjuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk és etanolból kristályosítjuk és átkristályosítjuk. 300 mg színtelen racém-4-(3,4--diklór-fenil)-2-izopropil-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidrokloridot kapunk. O. p. 245—246 C°. 2 6. példa 500 mg racém-4-(3,4-diklór-fenil)-2-izopropil-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokmolin-hidrokloridot 10 ml 48%-os hidrogénbromiddal nitrogén-atmoszférában 2 órán át 160 C°-os fürdőhőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, kloroformmal és szóda-oldattal kirázzuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk és éter-petroléter elegyből átkristályosítjuk. 300 mg színtelen racém-4-(3,4--diklór-fenil)-2-izopropil-l,2,3,4-tetrahidro-7--izokinolinolt kapunk. O. p. 155—156 C°. A bázist etanolos sósavval megsavanyítjuk. Etanol-éter elegyből történő kristályosítás és átkristályosítás után a 274—277 C°-on bomlás közben olvadó színtelen hidrokloridot kapjuk. 2 7. példa 500 mg racém-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinoHn-hidrokloridot 20 ml etanolban 200 mg szilárd nátrrumhidroxiddal és 5 ml benzilbromiddal 45 percen át szobahőmérsékleten rázatunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, kloroformmal és 3 n nátronlúggal kirázzuk, szárítjuk, bepároljuk, majd a maradékot kloroform-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott termék 400 mg racém-2-benzil-4-(3,4--diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-izokinolin-hidroklorid. O. p. 263—264 C° (245 C°-on zsugorodik). 2 8. példa Alábbi összetételű tablettát készítünk: 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro -7-metoxi-2-metil-izokinolin-hidroklorid 25,0 mg Kukoricakeményítő 139,0 mg Tejcukor 35,0 mg Magnéziumsztearát 1,0 mg 200,0 mg 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-izokinolin-hidroklorid Kukoricakeményítő Tejcukor Talkum Magnéziumsztearát 10,0 mg 136,0 mg 50,0 mg 3,4 mg 0,6 mg A hatóanyagot és a segédanyagok egy részét kukoricakeményítő-csirizzel granuláljuk. Szárítás után kukoricakeményítőből, magnéziumsztearátból és adott esetben talkumból álló port adunk hozzá és tablettázó-gépen 200 mg súlyú tablettákká préseljük. A tablettákat etilcellulózzal és polietilénglikollal vonhatjuk be. 2 9. példa Következő összetételű kúpokat készítünk: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 200,0 mg' 55 60 65 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4--tetrahidro-7-metoxi-2-rnetil-izokinolin-hidroklorid Kakaóvaj (o. p. 36—37 C°) Karnaubaviasz pro 1,3 g kúp 0,010 g 1,245 g 0,045 g A kakaóvajat és a karnaubaviaszt megfelelő nagyságú üveg- vagy acéledényben megömlesztjük, alaposan összekeverjük és 45 C°-ra hűtjük. Hozzáadjuk a 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4--tetrahidro-7-metoxi-2-metil-izokinolin-hidrokloridot, majd teljes és egyenletes diszpergálódásig keverjük. A keveréket kúpformákba öntjük (1,3 g súlyú kúpok). Lehűlés után a kúpokat a formákból kivesszük és egyenként viaszospapírba vagy fémfóliába csomagoljuk. 3 0. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-izokinolin-hidroklorid 10 mg Tejcukor 165 mg Kukoricakeményítő 30 mg Talkum 5 mg kapszula össz-tartalom 210 mg A 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-metil-izokinolin-hidrokloridot, a tejcukrot és kukoricakeményítőt előbb keveróberendezésben, majd őrlőgépen homogenizáljuk. A kapott port a keverőberendezésbe visszaviszszük és a talkummal alaposan összekeverjük. A keveréket gépi úton keményzselatinkapszulákba töltjük. 3 1. példa Alábbi összetételű injekciós oldatokat állítunk elő: pro ml 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-meíil-izokinolin-hidroklorid Propilénglikol Benzilalkohol (benzaldehid-mentes) Etanol (95%-os) Nátriumbenzoát Benzoesav Injekciós célokra alkalmas víz q. s. ad 10,000 ml injekciós oldat előállításához 250 g 4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2--metil-izokinolin-hidrokloridot 150 ml benzilalkoholban, 4000 ml propilénglikolban és 1000 ml etanolban oldunk. A kapott elegyben 12 g benzoesavat oldunk, majd 488 g nátriumbenzoátnak 3000 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az oldatot vízzel 10,000 ml-re feltöltjük, szűrjük és megfelelő nagyságú ampullákba töltjük. Az ampullák maradék térfogatát nitrogénnel megtöltjük, az ampullákat lezárjuk és autoklávban 0,7 atm. nyomáson 30 percen át sterilezzük. 3 2. példa A 28—31. példákban ismertetett eljárás szerint tablettákat, kúpokat, kapszulákat és injek-25,0 mg 0,4 ml 0,015 ml 0,10 ml 48,8 mg 1,2 mg 1,0 ml 11