161236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin - F - származékok előállítására

161236 aminők például a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexüamin, benzilamin, dibenzilamin, a-feniletilamin, ß-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló, legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazíri, valamint ezek rövid szénláncú alkil-származékai, például 1-metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2--metilpiperidin és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofilcsoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butiletanolamin, 2-amíno-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz-(hidroximetil)-amino-metán, N-fenil-etanolamin, N-(p-terc.-amiIfenil)-dietanol-amin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefrin, prokain és hasonlók. Rí az L, II. és III. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner ammónium-kation pl. tetrametilammónium, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium vagy ezekhez hasonló lehet. Az I., II. és III. általános képletű új vegyületek valamennyire hasonlítanak bizonyos ismert prosztaglandinokhoz. Utóbbiak a prosztánsav (prostanoic acid) származékainak tekinthetők, melyek szerkezetét a csatolt rajz IV. képlete ábrázolja. A prosztaglandin F2 ß(PGF

2/3 ) nevű ismert prosztánsav-származék szerkezete az V. képletnek felel meg. Az olyan I. általános képletű vegyület, melyben Rí, R2 és R3 hidrogénatomot, Z —CH2—CH2— csoportot jelent, ugyanolyan szerkezettel rendelkezik, mint a PGF2/Í, kivéve, hogy ennek az I. általános képletű új vegyületnek — amennyiben m értéke 0 — a hidroxilcsoportot tartalmazó oldalJLáncban eggyel kevesebb szénatomja van (omega-nor), illetve ugyanabban az oldalláncban egy szénatommal több van (omega-homo), ha m értéke 2. Az I. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületek (vagyis ha Z cisz—CH=CH— csoport) hasonlóképpen rokonai a FGF3,« nevű ismert prosztánsav-származéknak. Az a II. általános képletű vegyület, melyben Rí, R2 és R3 hidrogénatom, egygyel kevesebb szénatommal rendelkezik (omega-nor), mint az ismert PGFI/Í . Az olyan III. általános képletű vegyület, melyben Rí, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és p értéke 3, egy szénatommal kevesebbet tartalmaz (omega-nor), mint az ismert dihidro-PGFi/í és ennél egy szénatommal többet tartalmaz (omega-homo), ha p értéke 5. Ezek az I., II. és III. általános képletű új omega-nor és omega-homo PGF^ vegyületek igen hatásosak különféle biológiai reakciók előidézésére, melyeket általánosságban az ismert PGF/? -vegyületek okoznak. Ennélfogva ezek az L, II. és III. általános képletű új vegyületek farmakológiai célokra használhatók. Ezek közé a biológiai hatások közé tartozik például a presszoraktivitás,, melyet pl. anesztetizált (pentobarbital-nátrium)-és pentoliniummal kezelt patkányokon az aortában és a jobb szívfélben levő kanul Segítségével 3 mérhetünk; a sima izmokat ingerlő hatás, ami pl. izolált tengerimalac-ileumon, nyúl-duodenumon vagy egér-kolonon (csípőbél, patkóbél, vastagbél) végzett kísérletekkel igazolható; a központi idegrendszerre gyakorolt hatás; a gyomor-10 szekréció gátlása, ami olyan kutyákon mutathat» ki, melyek szekrécióját táplálékkal vagy hisztamininfúzióval stimuláljuk; a vérlemezkék adhezív tulajdonságának csökkenése, amit a vérlemezkék üveghez való tapadásával mutathatunk 15 ki; valamint a vérlemezkék aggregációjának és vérrögök keletkezésének gátlása, melyeket különféle fizikai ingerek, pl. az artériák sérülései és különféle biokémiai ingeranyagok, mint pl. ADP, ATP, szerotonin, trombin és kollagén okoznak. 20 Ezen biológiai tulajdonságaik alapján az I., II. és III. általános képletű új prosztaglandinokat a legkülönbözőbb betegségek és nem kívánt élettani állapotok tanulmányozásához, továbbá ezek megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére 25 használják madaraknál, emlősöknél (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, zoológiai és laboratóriumi kísérleti állatoknál, pl. egereknél, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál. 30 Így például ezek az I., II. és III. általános képletű új vegyületek Oxitocin helyett terhes állatok (embert is beleértve), így tehenek, juhok és. sertések ellésének (szülésének) megindítására használatosak az esedékesség időpontjában vagy 35 ahhoz közel, illetve vemhes állatoknál a magzat intrauterin elhalása esetén körülbelül a vemhesség 20. hetétől az elles várható időpontjáig. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénásán kifundáljuk 0,01—50 /^g/testsúly kg/perc mennyi-40 ségben, amíg az elles második szakasza, vagyis a magzat kitolása befejeződik vagy csaknem befejeződik. Ezek a vegyületek különösen hasznosak akkor, ha a nőstény vemhessége egy vagy több héttel túlérett, és a természetes elles még 45 nem indult meg, vagy 12—60 órával a burokrepedés után, ha a természetes elles még nem kezdődött meg. A találmány szerinti L, II. és III. általános képletű új vegyületek emlősöknél (embert is bele-50 értve) mint nazális (orrbeli) vérbőséget csökkentő szerek használatosak. Erre a célra a szóban forgó vegyületeket a farmakológiai szempontból megfelelő folyékony vivőanyag 1 ml-jére számítva 10 jug—10 mg mennyiségben, vagy aero-55 szol spray formájában alkalmazzuk, mindkét esetben helyileg (topikálisan). Az I., II. és III. általános képletű új vegyületek nemcsak mint simaizom-ingerlők hatásosak, hanem jelentősen fokozzák egyéb ismert sima-60 izom-ingerlők, mint pl. az Oxitocin, a vazopreszszin és a különféle anyarozs-alkaloidák — ezek származékait és analógjait is beleértve — hatását. Ezeket az új vegyületeket ezért az ismert simaizom-ingerlők helyett vagy azoknak a szo-65 kásosnál kisebb mennyiségével kombinálva hasz-2