161235. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6alfa, 9alfa-difluor-11gamma,21- dihidroxi-16alfa,17alfa-izopropilidéndioxi-pregna-1,4-dién,3,20-dion észtereinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1971. február 2. (TO—843) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. február 4. (P 20 05 002.6) Közzététel napja: 1972. február 28. Megjelent: 1973. VII. 31. 161235 Nemzetközi osztály: C 07 c 169/30, 169/32, 169 34 +>: "«*.- -**ír •' ?**» Feltalálók: dr. HEIDER Joachim vegyész, Warthausen-öberhöfen, dr. EBERLEIN Wolfgang vegyész, Biberach an der Riss, dr. ENGELHARDT Günther orvos, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Dr. KARL THOMAE GmbH, cég, Biberach an der Riss, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 6a,9«-difluor-ll/?,21-dihidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion észtereinek előállítására A találmány tárgya eljárás a 6a,9a-difluor-11 ß,21 -dihidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion (fluocinolonacetonid) I általános képletű új észtereinek előállítására. Ebben a képletben R piridil-3-, piridil-4-, benzo- 5 furán-2-il- vagy (a) képletű 1-mentoximetil-csoportot jelent. A találmány szerint az új észtereket a II képletű fluocinolonacetonidnak a nikotinsav, izonikotinsav, benzofurán-2-karbonsav vagy az 1- 10 -mentoxi-ecetsav valamely reakcióképes származékával 0 és 90 °C között végzett reakciójával állítjuk elő. Ezeknek a savaknak reakcióképes származékaiként például halogenidjeik, imidazolidjaik vagy szimmetrikus vagy vegyes anhidrid- 15 jeik jöhetnek számításba. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy dioxánban, és adott esetben hidro- 20 génhalogenid-megkötő szer jelenlétében végezzük. Utóbbiként előnyösen tercier-aminok, például piridin jöhetnek 'számításba, és az aminők egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak. Ha a megadott savak imidazolidjait használjuk, akkor 25 a reakció már szobahőmérsékleten is jó kitermeléssel lejátszódik, katalizátorként célszerű imida"*olsót használni. A használt imidazolidot nem kell lőzőleg elkülöníteni; célszerűen a szulfinil-diimidazolid ismert módon kapott oldatát iners ol- 30 dószerben reagáltatjuk a megfelelő savval, és kb. félórás keverés után a reakciókeveréket hozzáadhatjuk a fluocinolonacetonidhoz. Az új vegyületeket a fluocinolonacetonidnak szabad karbonsavval való reakciójával is előállíthatjuk, ha vízlehasító szerként diciklohexilkarbodiimidet használunk. Ezt a reakciót is célszerűen oldószerben, például piridinben vagy dioxánban, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük. Az említett eljárásváltozatoknál a reakció előrehaladását jól követhetjük vékonyréteg-kromatogräf álással; a kapott nyersterméket adott esetben kromatografálással, például kovasavgél oszlopon tisztíthatjuk. Az új észtereknek értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak, különösen nagyon erős glukokortikoid és gyulladáscsökkentő hatásuk van, és ebben a tekintetben meglepő módon a nem észterezett fluocinolonacetonid fölött állnak. A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről szemléltetik. A kiindulási fluocinolonacetonid előállítását Id.: Mills és tsai, J. Am. Chem. Soc. 82 3399 (1960), U. S. pat. 3 014 938. 161 235