161232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[(4,5,5,-time4til-1,3-oxazolidinilidén-(2)-amino ] -5-nitrotiazol előállítására

161 232 2 ízben 50 mg/kg hatóanyagot kaptak, első alkalommal a fertőzés után 2 órával peroráüsan beadva. 28 napi megfigyelés után megállapítottuk a túlélt állatok számát. Kezeletlen kontrollállatok 4—5 nap alatt elpusztultak. Azt találtuk, hogy perorális alkalmazás esetén 50•ml/kg adag alkalmazása után a 6 állatból 28 nap elmúltával 6 élve maradt. Az akut toxicitást adagonként 10—10 hím NMRI egérből álló csoportokon határoztuk meg. Az egerek átlagos testsúlya 18—20 g volt Azt találtuk, hogy a hatóanyag nem toxikus, LD50 értéke perorálisan beadva 4 g/kg fölött van. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. 1. példa 1,6 g (0,01 mól) 4,5,5~trimetil-2-metilmerkapto-A2-oxazolint 20 ml n-butanolban keverés közben 5 óra hosszat 1,45 g (0,01 mól) 2-amino-5--nítrotiazollal visszafolyatással forralunk. A reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot etanolból kikristályosítjuk. Olvadáspontja 218 °C. 4 5. példa 2-[(4,5,5-Trimetil-l ,3-oxazolidinüidén-/2/)-amino]-5-nitrotiazol-hidroklorid 5 1,2 g 2-[(4,5,5-trimetil-l,3-oxazolidinilidén-/2/)-amino]-5-nitrotiazolt 60 ml metilénkloridbart oldunk. Jéghűtés és keverés közben fölös menynyiségű száraz hidrogénkloridgázt vezetünk az oldatba. Az oldatot vákuumban 20°C-on kon-10 centráljuk, és a kivált kristályokat leszívatjuk. A nyersterméket meleg metilénkloriddal mossuk. Olvadáspontja 13*5 °C (bomlik). 15 6. példa 1,176 g (0,05 mól) 4,5,5-trimetil-2-benzilmerkapto-A2-oxazolint (fp. 0,1 mm 121 °C) 0,725 g (0,005 mól) 2-amino-5-nitrotiazollal 3 óra hosz-20 szat 100 Q

C-on melegítünk. A reakcióterméket egy 120 cm hosszú és 3 cm átmérőjű, kovasavgéllel töltött oszlopon toluol és aceton 4:1 arányú elegyével elválasztjuk. A három főfrakcióból a középső tartalmazza a kívánt terméket. 25 Bepárlás után a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 218—223 °C. Hozam 0,5 g (az elméletinek 39%-a). 2. példa 2,1 g (0,01 mól) 2-[(4,5,5-trimetil-l,3-oxazolidinilidén-/2/)-amino]-tiazolt feloldunk 20 ml tömény kénsavban, és hűtés közben sós jégfürdőben hozzácsepegtetünk 1,03 g (0,011 mól) 67%-os salétromsavat. A reakciókeveréket hűtés közben még 1 óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékleten 5—6 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután jégre öntjük, és hűtés közben ammóniával közömbösítjük. A nyersterméket leszívatjuk, vízzel mossuk, 40°C-on megszárítjuk, és etanolban átkristályosítjuk. Olvadáspontja 218 °C. 3. példa 2,37 g (0,015 mól) 4,5,5-trimetil-2-metilmerkapto-A2-oxazolint 30 ml butanolban 8 óra hoszszat 1,45 g (0,01 mól) 2-amino-5-nitrotiazollal visszafelyatással forralunk. Hosszabb állás után a kivált kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk. Hozam 2,4 g (az elméletinek 93,7%-a). Olvadáspontja 218 °C. 4. példa 2,1 g (0,01 mól) 2-[(4,5,5-trimetil-l,3-oxazolidinilidén-/2/)-amino]-tiazolt 20 ml tömény kénsavban oldunk, az oldatot jég-só keverékkel hűtjük, és egyszerre hozzáadunk 1,05 g (0,011 mól) 67%-os salétromsavat. Még 1 óra hosszat hűtés közben keverjük, majd szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a keveréket 30 g jégre öntjük, és hűtés közben ammóniával közömbösítjük. A csapadékot leszívatjuk, és egyszer etilacetátban átkristályosítjuk. Hozam 2,1 g (az elméletinek 8'2%-a). Olvadáspontja 218 °C. 30 7. példa 0,3 g (0,00162 mól) 4,5,5-trimetil-2-allilmerkapto-A2-oxazolint (fp. 15 mm 103—106 °C) 0,05 g (0,0004 mól) 2-amino-5-nitrotiazollal 3 óra hosz-35 szat 150 °C-on melegítünk. A reakciókeverékben kovasavgélen vékonyréteg-kromatografálással kifejlesztőszerként 1:1 arányú toluol-aceton elegyet használva 2-[(4,5,5-trimetil-l,3-oxazolidinilidén-/2/)-amino]-5-nitrotiazol mutatható ki, 40 amely azonosnak bizonyult más úton előállított ugyanezzel a vegyülettel. Az I képletű vegyület gyógyszerként adott esetben más antibakteriális, antiprotozoális és/ /vagy bélparaziták ellen hatásos vegyületekkel 45 kombinálva alkalmazható. Az egyes adag felnőttek számára 20—400 mg, előnyösen 50—250 mg. A következő példákban ismertetjük néhány gyógyszerkészítmény összetételét és előállítását. 50 55 I. példa Tabletták 100 mg 2-[(4,5,5-trimetil-l,3-oxazolidinilidén-/2/)-amino] -5-nitrotiazol tartalommal. Összetétel: 1 tabletta tartalma: 2- [(4,5,5-trimetil-l ,3-oxazolidinilidén-/2/)-amino]-5-nitrotiazol 100,0 mg 60 tejcukor 50,0 mg burgonyakeményítő ' 42,0 mg polivinilpirrolidon 6,0 mg cellulóz, mikrokristályos 20,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg 65 ~" 220,0 "mg" 2