161224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-leucil-L-leucil-L-valil-L-tirozinol és savaddiciós sóinak előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VII. 15. Japán elsőbbsége: 1969. VII. 15. (56276/69) Közzététel napja: Megjelent: 1973. X. 15. 161224 Nemzetközi oszt. C 07 c 103/52 Feltalálóik: TAMAMURA Yuiehi> vegyész, Qsalka-fu, KOKUBU Talttsuo, vegyész, Oaaika-fiu, SHIGEZANE Keisutoe, veigyéstz, SaiMataar-ben, MIZOGUCHI Tamishige, vtgyéstz, SÖLtoma-ken, Japáni Tulajdonos: TANABE SEIYAKU Co., Ltd. cég, Osafea, Japán Eljárás L-leucil-L-leucil-L-valil-L-tirozinol és savaddíciós sóinak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az L-ieucil-L-valil-L-tirozinol és e vegyület gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítási eljárására vonatkozik. Azt találtuk, hogy az L-leucüVL-leucil-L-valil-L-tirozinol és savaddíciós sói értékes vérnyomáscsökkentő szerek, különösen a vese-hipertenzió megelőzésére és a betegség diagnosztizálószereként használható. Ugyanis a tirozinol-vegyület és sói meggátolják a renin (a veséből kiválasztott enzim) enzimatikus hatását az_angiotenzinogénra, amely a vérplazmában található. Ismert már, hogy az L-leucil-L-4eucil-L-valil-L-tirozin észterei hasonlók éppen meggátolják a renin enzimatikus hatását. (500 830 sz. japán szabadalmi leírás). Azt találtuk azonban, hogy a fenti tirozinol-vegyület és sói számtalan előnnyel rendelkeznek ezekkel a tetrapeptidészterekkel szemben. Így például a tirozinol-vegyület és sói kisebb toxicitással bírnak és vizes oldószerben jobban oldódnak, mint a tetrapeptidészterek. Azaz, ha a tetrapeptidésztert Wistar-fajta hím patkányoknak (testsúly kb. 200 g) 10 napon át napi 100 mg/kg adagban intraperitoneálisan beadjuk, csaknem minden esetben (10 patkányból 9-en) olyan rendellenességet figyelhetünk meg, mint a májduzzadás, a máj és lép hipertrófiája és peritonitisz. Ezzel szemben, ha patkányok 30 napon át ugyanilyen adagban a találmány szerinti eljárással előállítható tiro-15 20 25 30 zinol-vegyületet adjuk be intraperitoneálisan, nem figyelhető meg változás a máj és lép szöveteiben. A tirozinol-vegyület oldhatósága kb. kétszer akkora, mint a tetrapeptidésztereké. amint azt az alábbi I. táblázat mutatja. I. táblázat 10 Vegyület oldhatóság vízben (%) 25 °C-on L-leucil-L-leucil-L-valil-L-tirozinol-hidroklorid 3,06 Etil-L-leucil-L-leucil-L; -valil-L-tirozinát-hidroklorid 1,65 Ha nyúlnak (testsúly 2,0 kg) 0,1 ml renin intravénás beadagolása előtt 50 mg (kb. 3,3 mg/ml| perc) tirozinol-vegyületet vagy tetrapeptidésztert adunk be intravénásán, mindkét vegyület rendelkezik a megfelelő gátló hatással. A találmány értelméban a tirozinol-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az L-leucil-L-leucil-L-valil-L-tirozin rövid szénláncú alkilészterét, amely védett vagy nem védett terminális a-aminocsoporttal rendelkezik, alkálifémbórhidriddefl. redukáljuk, és ha a termékben terminális a-aminocsoport van, ezt a védőcsoportot eltávolítjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott tetrapeptidésztereket bármely hagyományos úton előál-161224