161220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. II. 26. (Sche-319) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1970. II. 28. (P 20 10 458.9) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1973. VII. 31. 161220 Nemzetközi oszt.: C 07 c 169/30, 169/32, 169/34, Mwrtár Feltalálók: Dr. LAURENT Henry, Dr. KOLB Karl Heinz, Dr. WIECHERT Rudolf, vegyészek, Nyugat-Berlin Tulajdonos: SCHERING AG. cég, Nyugat-Berlin és Bergkamen, utóbbi az NSZK-ban Eljárás 21-halogén-szteroidok előállítására A találmány az új (I) általános képletű halogénszteroidok — amelyek képletében —A—B— jelentése —CH2—CH 2 —, —CH=CH— vagy —CC1=CH— csoport, amely utóbbinál a klóratom 2-helyzetben kapcsolódik, és X halogén- 5 atomot jelent — előállítási eljárására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás az említett 21-halogénszteroidok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 10 21-hidroxiszteroid, ahol —A—B— jelentése a fenti, 21-helyzetű hidroxil-csoportját ismert műveletek alkalmazásával halogénre cseréljük ki. A~ 21-helyzetű hidroxil-csoportot előnyösen oly módon cseréljük ki, hogy a 21-hidroxil-cso- 15 portot egy szulfonsavval, előnyösen metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavval észterezzük, majd a szulfonsav-csoportot halogénre cseréljük. A 21-helyzetű hidroxil-csoport észterezését például úgy végezzük, hogy a (II) általa- 20 nos képletű vegyületet egy szerves bázis, mint piridin vagy egy vizes lúg jelenlétében egy szulfonsavkloriddal reagáltatjuk. A szulfonsav-csoportot előnyösen oly módon cseréljük halogénatomra, hogy a 21-szulfonsavésztert egy poláris 25 oldószerben 50 és 180 °C közötti hőmérsékleten egy alkálihalogeniddel, mint káliumhídrogénfluoriddal vagy lítiumkloriddal reagáltatjuk. Poláris oldószerként különösen dipoláros protonmentes oldószereket, így dimetilformamidot, di- 30 metilacetamidot, hexametil-foszfortriamidot vagy N-metil-pirro^idint használunk előnyösen, amelyekhez adott esetben kis mennyiségű protonos oldószert, mint metanolt, etanolt vagy vizet adunk. A 21-helyzetű hidroxil-csoport halogénatomra való kicserélésének egy másik módszere abban áll, hogy a (II) általános képletű vegyületet egy szokásos halogénezőszerrel, mint metánszulfonsavkloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen fölöslegben vett halogénezőszerrel, egy szerves bázis, mint piridin jelenlétében végezzük 80 °C alatti reakció-hőmérsékleten. A 21-fluor-vegyületeket a megfelelő 21-brómvagy 21-j ód-vegyületekből is előállíthatjuk, ha az utóbbiakat ezüstfluoriddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az érszűkítő hatás vizsgálata során hiperémiás emberi bőrön helyileg alkalmazva kitűnő gyulladásgátló hatást mutatnak. Az ér-Összehúzó hatást az alábbiak szerint vizsgáltuk: önkéntes kísérleti személyek hátán egy 2 cm széles átlátszó ragasztószalag hússzori letépésével elronesoltuk a Stratum corneumot és kifejezett hiperémiát idéztünk elő. Azután a roncsolt bőr 4 cm2-nyi felületére azonos nyomás alkalmazásával mintegy 50 mg vizes-olajos kenőcs alapot vittünk fel, amely minden esetben 0,01% gyulladásgátló anyagot tartalmazott. A kísérleti személyek hátát meghatározott időközökben Ko-161220
