161218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 67-694 antibiotikum és gyógyászati célra alkalmas funkciós származékai előállítására

25 Ha a 8. és 9. példákban felhasznált savanhidridek helyett egyenértékű mennyiségű más savanhidridet vagy savkloridot, például a propionsav, vajsav, kapronsav, oktánsav, sztearinsav, borostyánkősav, benzoesav, ftálsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav vagy adamantánsav savanhidridjét vagy savkloridját használjuk fel, és a 8. és 9. példákban ismertetett módon járunk el, a 67—694 antibiotikum monoésztereit kapjuk. 10. példa A 67—694 antibiotikum diacetátja 5,0 g 67—694 antibiotikumot feloldunk 50 ml piridinben, majd 2,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és a keletkező oldatot 4 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az oldatot vákuumban 35 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárazra bepároljuk, a maradékot acetonban oldjuk, és az oldathoz 5%-os ammóniumhidroxid-oldatot adunk a kívánt termék leválasztására. Szűrés és vizes mosás után a terméket vizes acetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 104—107 °C; MD" = 24° (0,3% etanolban). 11. példa A 67—694 antibiotikum dibenzoátja 250 mg 67—694 antibiotikumot feloldunk 5 ml piridinben, és keverés közben 0,25 ml benzoilkloridot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk, majd vákuumban 1 ml-re koncentráljuk, és 5 ml acetonnal hígítjuk. Utána 5%-os ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá, a kivált terméket leszűrjük, szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A 67—694 antibiotikum dibenzoátját kapjuk. Olvadáspontja 116—119 °C; [a] ff '= +20° {0,3% etanolban). Könnyen belátható, hogy az antibiotikum valamely monoészterét más savanhidriddel vagy savkloriddal további reakciónak alávetve vegyes észtert kapunk. Az ilyen diészterek is a találmány keretébe tartoznak. Ha a 10. és 11. példában felhasznált savanhidrideket vagy savkloridokat egyenértékű menynyiségű más savanhidridekkel vagy savkloridokkal helyettesítjük, és e példák szerint járunk el, a 67—694 antibiotikum más diésztereihez jutunk. Ilyen diészterek például a dipropkmátok, divalerianátok, dihexanóátok, disztearátok, diszukcinátok, diftalátok, difenilacetátok, difenoxiacetátok, diadamantoátok és diizopropükarboxilátok. Az eddigi példákban, amelyekben a származékok előállítását ismertettük, és a következő példákban, amelyekben készítmények előállítását írjuk le, a 67—694 antibiotikum mindenkor 1000 jug/mg aktivitású. 26 A most következő 12—15. példák azt a sokféle készítményformáí szesaléltetík, amelyekben az antibiotikum és gyógyászati célokra alkalmas sói és észterei felhasználhatók. 5 Ezek a készítmények a helyi alkalmazásra szántak kivételével a testsúly kg-jára számítva és naponta 5—50 mg antibiotikusan aktív szabad bázis beadásara szolgálnak. Figyelembe vet-10 tük azt a lehetőséget is, hogy ezeket a gyógyszereket 24 óra^ alatt 2—8 részletben lehessen beadni. A helyi készítményeket ezzel szemben naponta 2—4-szer kell a fertőzött helyre rávinni. Magától érthető, hogy az adag és a beadás gya-15 korisága nagymértékben függ a fertőzés fajtájától és erősségétől és a kezelt faj egyéni adottságaitól. 20 12. példa Kapszulák 67—694 antibiotikum 250,00 mg 25 laktóz 248,75 mg magnéziumsztearát 1,25 mg 500,00 mg 30 Előállítás: 1. összekeverjük a 67—694 antibiotikumot és a laktózt. 35 2. Hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és összekeverjük. 3. A kapszulákat megtöltjük. 40 13. példa Perorális szuszpenzió (125 mg/5 ml-es beadási adagokban) 45 a 67—694 antibiotikum tartarátja 25,0 g magnéziumalumíniumszilikát 9,5 g nátriumkarboximetilcellulóz 2,5 g nátriumcitrát 25,0 g 50 aroma szükség szerint színezékek szükség szerint metilparabén 0,9 g propilparabén 0,2 g polioxietilénszorbitánmonooleát 1,0 g 55 szorbitold&t 500,0 g vízzel kiegészítve 1000,0 ml-re Előállítás: 60 1. 200 ml vizet felforralunk, és a parabén felét feloldjuk benne. Kb. 70 °C-ra lehűtjük, és a polioxietilénszorbitánmonooleát 80-nal összekeverjük. A szilikátot beleszórjuk, és addig keverjük, amíg egyenletesen sima szuszpenzió kép-65 ződik. 13