161216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gentamicin antibiotikumok oxazolidin-származékainak előállítására
mazék kialakításához szükséges aldehiddel vagy annak reakcióképes származékával való koodenzálásával és az oxazolidin-származék elkülönítésével. Az aldehid reakcióképes származéka például egy acetál lehet. Ha % kandala» anyagként használt gentamicin antibiotikum n primer aminocsoportot tartalmaz, akkor rendszerint n «lóJegvenérték aldehiddel <»agy reakcióképes származékával) fog kondenzálódni —N=CH34 képteta esopertok kialakítására. Egy további mólegyenérték aldehidre van szükség a kondenzált oxazolidin-gyűrű kialakítására. Ennélfogva a reakció teljessé tételére az antibiotikumot legalább n+1 mélegyenérték aldehiddel kell kondenzálni, például körülbelül 4 mól aldehiddel 1 mól gentamicin Ci esetében és körülbelül 5 mól aldehiddel 1 mól gentamicin Cia vagy C2 esetében. Ha antibiotikum-keveréket használunk, például magát a gentamicin komplexet, akkor az n értéke az egyes összetevők viszonylagos menynyiségétől és a bennük lévő primer amínocsoportok számától fog függeni. Ez esetben n értéke a primer aminocsoportok egyedi számainak középértéke lesz. Eszerint a gentamicin Ci, Cia és C2 n+1 mólegyenérték R4 HCO képletű aldehiddel vagy reakcióképes származékaival alkotott oxazolidin-származékok az I általános képlettel ábrázolhatók. Ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy OTT metilcsoportot, R3 <« képletű csoportot vagy = CHR4 képletű csoportot jelent — ez utóbbi csoport a fenti jelentésű —. A gentamicin Ci-ből származó I általános képletű oxazolidin-származékokban R1 metilcsopor/1TT tot és R 3 < H 3 képletű csoportot; a gentamicin Cia -ból eredő I általános képletű oxazolidin-származékokban R1 hidrogénatomot és R 3 = CHR 4 képletű csoportot és a gentamicin C2-ből eredő I általános képletű oxazolidin-származékokban R1 metilcsoportot és R 3 =CHR 4 képletű csoportot jelent. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében =CHR4 jelentése 2—20 szénatomos alkilidéncsoport, 4—8 szénatomos cikloalkilalkilidéncsoport, 7—12 szénatomos aralkilidéncsoport vagy egy R4 HCO képletű heterociklikus aldehid maradéka — ebben a képletben a heterociklikus gyűrű furil-, tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, pirazinil-, triazolil-, piridil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirimidinil-, pirrolil-, dihidroimidazolil-, dihidropiridazinil-, izoxazolil-, benzimidazolil-, indazolil-, benzoxazolil-, pirazolonil-, izotiazolil-, piranil-, piridazinil-, dihidropiridazinil- vagy dihidrooximidazolil-gyűrű lehet, beleértve a következő szubsztituenseket tartalmazó ilyen gyűrűket: kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos hidroxialkil-, halogén-, nitro-, fenil-, benziltio-, kevés szénatomos alkoxi- és kevés szénatomos alkütiocsoport —. 4 Az alkilidéncsoportok egyenes vagy elágazd» szénláncúak lehetnek, például az etJÜä&i-, n-propilidén-, n-hexilidén-, n-detílidén- és n-őodecflidéncsoport és ezek-izomer alakjai. Ha a =CHR4 képletű csoport dkloalkilalkilidéncsoport, akkor R4 előnyösen dklopropil-, cikjtepentü-, «kiofaexii-vagy 3-dklohexiletilcsoport lehet. Alkalmas amlkilidéncsoportok például a benz-Uidén-, 2-fenetilidén-, 3-fenilpropilidén-, ct-naftilmetilén-, 3,6-diklórbenzilidén- és p-nitrobenzilidéncsoport. Az ariigyűrű amellett szubsztituálva lehet halogénatomokkal és nitro-, hídroxil-, trifluormetil-, kevés szénatomos alkoxi-, kevés szénatomos hidroxialkil- és dialkilaminocsoportokkal. R4 például a következő heterocikliku«! csonortokat képviselheti: furil-, tienil-, pirril-, tiazolil-, tiadiazolil-, pirazinil-, triazolil-, piridil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, pirimidinil- és izoxazolilcsoportok, valamint ezek benz-származékai, nevezetesen a benzimidazolil- és benz>oxazolilcsoportok, továbbá a dihidroimidazolil-, dihidropiridazinil-, pirrolil-, indazolil-, pirazolonil-, izotiazolil-, piranil-, piridazinil-, dihidropiridazinil- és dihidrooximidazolilcsoportok, valamint ezeknek a csoportoknak a kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos hidroxialkil-, nitro-, fenil-, benziltio-, kevés szénatömos alkoxi- és kevés szénatomos alkiltiocsoportokkal és halogénatomokkal szubsztituált származékai. Az I általános képlet magában foglalja a =CHR4 képletű csoportok által képzett sztereóizomereket is. Azonkívül NMR elemzés szerint az oxazolidin-gyűrű szubsztituensei sztereospedfikusak. A gentamicin antibiotikumot és az R4 CHO képletű aldehidet előnyösen hozzávetőlegesen sztöchiometrikus mennyiségekben vagy az R4 CHO aldehid vagy reakcióképes származékai feleslegének, például csekély feleslegének, jelenlétében reagáltatjuk. Nagy felesleg alkalmazható oldószerként, ha az aldehidnek vagy reakcióképes származékainak oldószer sajátságai vannak. A gentamicin antibiotikumot és az aldehidet vagy reakcióképes származékát előnyösen iners szerves oldószer, például etanol, előnyösen vízmentes etanol jelenlétében hajtjuk végre. A reakció végrehajtható mérsékelt hőmérsékleten, például a környezet hőmérsékletén, és egészen az oldószer forrási hőmérsékletéig. Előnyös aldehidek, vagyis R4 HCO képletű vegyületek a következők: acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, laurinaldehid (dodekanál), benzaldehid, szalicilaldehid, o-klórbenzaldehid, p-nitrobenzaldehid, p-klórbenzaldehid, pentafluorbenzaldehid, p-brómbenzaldehid, veratraldehid, fenilacetaldehid, cinnamaldehid, hidrocinnamaldehid, 5-nitrofurfuraldehid, piridoxal, 1--naftaldehid. 3-ciklonentánproDÍonaldehid, ciklohexánacetaldehid, cikloheptánkarboxalddehid és 2,2-dimetilciklopropilacetaldehid. 2
