161212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-hidroxi-2,3-dihidro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepinek előállítására
3 A IV általános képletű kiindulási vegyületek — ebben a képletben Rt, R2, R3 és X a f#Rti |«lentésűek — ismert vegyületek. Előállításukat például a 275 528 számú osztrák és a 692 621 számú belga szabadalom leírása köali. A találmány szerinti eljárás másik változata szerint eg# X éltalános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, R3 és X a festi jelentésűek, és vagy U hidrogénatomot és V=N—CH—CHO általános képletű csoportqt vagy annak acetálját jelenti (ebben a képletben R2 a fenti jelentésű), vagy U— CH—CHL I I OR4 R 2 általános képletű csoportot (ebben a képletben R2 és R4 a fenti jelentésűek, és L szabad vagy védett aminocsoportot jelent) és V oxigénatomot jelent — intramolekulárisan kondenzéltatunk; ennek következtében a diazepingyűrű bezáródik. Ennek az eljárásnak egyik előnyös módja szerint egy V általános képletű aldehidet — ebben a képletben Rl5 R 2 , R 3 és X a fenti jelentésűek — egy bázissal kezelünk [(B) reakcióséma] . Ügy is eljárhatunk, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí, R2, R3 és X a fenti jelentésűek, és L szabad vagy védett aminocsoportot jelent — ciklizálunk. Az aminocsoport például addíciós só, benziloxikarbonilamino-vegyület, ftálimidocsoport, acetamidocsoport és hasonlókként lehet védve. Olyan vegyületek előállítására, amelyek éterezett 2-hidroxicsoportokat tartalmaznak, a fenti reakciók során kapott II általános képletű vegyületek — ebben a képletben X, Rí, R2 és R3 a fenti jelentésűek — a megfelelő alkohollal éterré alakíthatók át. Ez a reakció gyakran egyszerűen a hidroxivegyületnek a megfelelő alkoholban való oldásával és az éterszármazék kikristályosításával hajtható végre. Az V általános képletű kiindulási vegyületek a (C) reakcióséma szerint állíthatók elő — ezekben a képletekben Rí, R2, R3 és X a fenti jelentésűek, és R8 alkilcsoportot jelent —. A közbülső termékként keletkező Schiff-bázist egy sav segítségével alakítjuk át aldehiddé. Előnyösek például e célra a Lewis-savak, például bórtrifluorid. Egy további lehetőség az V általános képletű kiindulási vegyületek előállítására abban áll, hogy egy benzofenont egy aminoalkohollal reagáltatunk, és az így kapott terméket egy V általános képletű vegyületté oxidáljuk, miként azt a (D) reakcióséma szemlélteti. A találmány szerinti eljárásnak egyik további változata abban áll, hogy egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2, R3 és X a fenti jelentésűek, és R/, kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — az 1-helyzetben alkilezünk, ezáltal bevezetve egy Rí alkilcsoportot. Általában az alkilezés egy VII általános képletű vegyületnek egy RiT általános képletű ve-4 gyülettel való kezelésével végezhető. Ebben a llépletbe» Rí a fenti jelentésű, és T reakcióké$«s csoportot, például reakcióképes szerves vagy szervetlen észtermaradékot, előnyösen halogén-5 atomot vagy -«-OSO2Z általános képletű csoportot jelent — ebben a képletben Z alku-, aril-, aralkíl- vagy polihalogénalkilcsóportot jelent. Pékjéül egy eiyaí* vegyülethez, amely az 1-helyzetben metilcsoporttal van szubsztituálva, 10 úgy juthatiwilí, hogy «gy VII általános képletű vegyületet metüjodiddal és káliumkarbonáttal acetonban kezelünk. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy 15 a kapott éterré alakított vegy-ülettkst, például vizes savakkal történő kezeléssel a szabad hidroxivegyületekké alakítjuk át. A következő példákban szemléltetjük a találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmér-20 sékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa 7-Klór-l -(2,2,2-triflwretil)~2~hidi>oxi-2,3'-dihM-25 ro-5-fenü-lH-l,4-benzodiazepin 0,64 g (0,017 mól) lítiumalumíniumhidridet keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 5,6 g (0,016 mól) 7-klór-l-(2,2,2-trifluoretil)-l,3-dihidro-2--oxo-5-fenil~2H-l,4-benzodiazepinnek 80 ml szá-30 raz tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az adagolás befejezése után a keveréket még 5 percig keverjük, majd étert adunk hozzá. Az oldatot leszűrjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 35 kevés hexánnal kezelve 3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér tűk alakjában. Olvadáspontja 130—131°. Kiindulási anyagként l-(2,2,2-trifluor@til)-l,3« -dihidro-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepint 40 használva a fent leírt eljárás szerint l-(2,2,2-trifluoretil)-2~hidroxi-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepint kapunk. Olvadáspontja 123— 125°. 45 2. példa 7~Klór-l-(2,2,2-trifluoretil)-2-rnetoxi-2,3-dihíd~ ro-5-fenü-lH-l,4^benzodi<izepin 2,5 g (0,0071 mól) 7-klór-l-(2,2,2-trifluoretil-2-50 -hidroxi-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-l ,4-benzodiazepint 10 ml metanolban oldunk, és 0°-on kristályosodás céljából állni hagyunk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 145— 146°. 5S Ha a fent leírt eljárásban metanol helyett etanolból indulunk ki, akkor a megfelelő 2--etóxi-vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 135^— 136°. 7-Klór-l-metü-2~hidroxi-2,3-.dihidm--5T-fenil-TH-l,4-benzodiazepin 7,0 g (0,025 mól) 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-2--oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin 150 ml száraz 65 tetrahidrofuránnal készült oldatához 09 -on hoz-2
