161205. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-acetamido-N-(2-dietilaminoetil)-benzamid és savaddiciós sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1970. december 30. (SU—583) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. január 9. (1844) Közzététel napja: 1972. február 28. Megjelent 1973. VI. 30. 161205 Nemzetközi oszt.; C 07 c 101/60 C 07 c 103/82 ,0MŰilím$!to fóarrar Feltaláló: SCHREIBER Eric Christian vegyész, Locust, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: E. R. Squibb and Sons, Inc. cég, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás p-acetamido-N-(2-dietilaminoetiI)-benzamid és savaddíciós sói előállítására Az eddig le nem írt p-acetamido-N-(2-dietilaminoetil)-benzamid és sói korrigálják a szív aritmiáját, és felhasználhatók aritmia, különösen ventrikuláris aritmia kezelésére. A p-acetamido-N-(2-dietilaminoetil)-benzamid 5 előállítható p-amino-N-(2-dietilaminoetil)-benzamidnak közelítőleg ekvimoláris mennyiségű acetilezőszerrel, például egy acetilhaliddel, pl. acetilkloriddal vagy -bromiddal iners szerves oldószerben, például kloroformban való kezelésével. Ez a 10 vegyület savaddíciós sókat alkot, például hidrohalogenideket (hidrobromidokat, hidrokloridokat), szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, citrátokat, acetátokat, benzolszulfonátokat stb. Ha acetilkloridot használunk acetilezőszerként, akkor 15 a termék hidrokloridja alakjában különíthető el. Az ilyen sók vizes közegben egy bázissal, például alkálifémhidroxiddal (pl. nátriumhidroxiddal) való közömbösítéssel a szabad bázissá alakíthatók át. A szabad bázis átalakítható más sav- 20 addíciós sókká a megfelelő szervetlen vagy szerves savval reagáltatva. A p-acetamido-N-(2-dietilaminoetil)-benzamidnak és sóinak az aritmiát javító hatáson kívül előnyös a terápiás indexe. Állatkísérletekben 25 aurikuláris vagy ventrikuláris aritmia rendbe hozására perorálisan 0,25—0,5 g szabad bázist vagy fiziológiailag elfogadható sót, előnyösen a hidrokloridot tartalmazó zselatin kapszulát vagy parenterálisan (intramuszkuláris vagy intravénás 30 infúzió alakjában) 100 mg/ml (10%) koncentrációjú steril vizes oldatot alkalmazhatunk. Például az ED20 egéren intraperitoneal!san 100 mg/kg. Az említett zselatin kapszulák a szokásos módon készülnek a hatóanyagnak egy töltőanyaggal, például tejcukorral, mannittal, keményítővel vagy hasonlókkal és egy kevés csúsztatószerrel, például magnéziumsztearáttal való keverésével és kapszulába töltésével. A steril vizes injekciós oldatok hasonló módon készülnek a hatóanyagnak steril vizes oldatban tartósítószerrel, benzilalkohollal vagy nátriumhidrogénszulfittal történő feloldásával, a pH-nak 4—6-ra való beállításával, steril szűréssel és ampullába zárással. A p-acetamido-N-(2-dietilaminoetil)-benzamidhoz kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló ismert vegyület a kiindulási anyagaként használt p-amino-N-(2-dietilaminoetil)-benzamid. Ennek a procainamid néven forgalomban levő ismert gyógyszernek az ismertetése a Merck-indexben (866. oldal) található. A következő példák szemléltetik a találmányt. 1. példa 1 g p-amino-N-(2-dietilaminoetil)-benzamidot kloroformban oldunk. Az oldathoz néhány jégkockát adunk. Ezután keverés közben addig csepegtetünk hozzá acetilkloridot, amíg már nem válik ki fehér csapadék. A csapadékot szűréssel 161205