161184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4 béta-rövidszénláncú alkoxi-4 alfa-fenil-1-fenetil-3alfa, 5alfa-propano-piperidinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. I. 8, Japán elsőbbsége: 1970. I. 10. <3073/70 és 3074/70) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1973. IV. 30. (SA-2161) 161184 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 29/10; 29/12 difiit» Feltalálók: [wai Issei, vegyész >nki Eiji, vegyész 5ida Sadao, vegyész Pakagi Hiromu, vegyész 3hashi Yoshihiko, vegyészek, Tokió, Japán Tulajdonos: Sankyo Company Limited, Tokió, Japán Eljárás 4/?-rövidszénláncú alkoxi-4a-fenil-l-fenetü-a,5a-propano-piperidinek előállítására A találmány tárgya eljárás új 3a,5a-propano-piperidin-szárniazékok előállítására. A találnány különösen az I. általános képletű 4/3-rövidzénláncú alkoxi-4-ct-f enil-1 -fenetil-3a,5a-pro)ano-piperidinek és gyógyászatilag alkalmazható 5 iavaddíciós sóinak előállítására vonatkozik, nely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport. Korábban már azt találtuk, hogy a 4/?-alkoxi-4a-fenil-l-metil-3a,5et-propano-piperidinek (3- 10 metil-9a-fenil-9jS-alkoxi-3-azabiciklo[3,3,I]nólánok) jelentős fájdalomcsillapító aktivitással is alacsony toxicitással rendelkeznek. (Lásd ! 475 439 USA szabadalmi leírás, I. Iwai és tsai, 1969 okt. 28.) 15 A 3a,5ot-propano-piperidin-származékok tárgyában végzett kutatások azt a váratlan erednényt adták, hogy a 4/?-alkoxi-4a-fenil-1 -feneil-3a,5a-propano-piperidinek (I. általános képet) erősebbi fájdalomcsillapító hatással és álla- 20 oknál alacsonyabb toxicitással rendelkeznek, nint az előbb említett, ismert 3a,5a-propanopiperidin-származékok. A találmány szerinti 4/?-metoxi-4ct-fenil-l•fenetil-3a,5a-propano-piperidin, valamint a 4/9- 25 metoxi-4a-fenil-l-metil-3a,5a-propano-piperilin (a továbbiakban azabiciklán) és a morfin-hidroklorid fájdalomcsillapító hatását egereken rlaffner szerinti (1929) farokcsípéses módszerrel vizsgáltuk és az ED50 értékeit Litchfield és 30 Wilcoxon (1949) szerint számítottuk. Vizsgálati eredmények a találmány szerinti fent megnevezett piperidinre, valamint az azabiciklánra és a morfin-hídrokloridra a következő ED50 értékeket mutatták: 1,25 mg/kg, 4,1 mg/kg, illetőleg 5,0 mg/kg. A találmány szerinti fent megnevezett piperidin tehát 3—4-szer erősebb fájdalomcsillapító hatást mutat, mint az azabiciklán és a morfin, továbbá a vegyület fájdalomcsillapító hatását sokkal huzamosabb ideig fejti ki, mint az azabiciklán. A találmány szerinti fent megnevezett piperidin, valamint az azabiciklán akut toxicitását egereken szubkután-adagolással vizsgáltuk és az LD50 értékeit Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk. A vizsgálatokkal megállapított LD50 értékek: 400 mg/kg, illetőleg 197,5 mg/kg. Néhány l-metil-3a,5a-propano-piperidin-származékot ismertet a J. Org. Chem. Vol. 31,11-es szám, 3482 old. E vegyületek fájdalomcsillapító hatása azonban alacsonyabb, míg a toxicitási értékek azonos nagyságrendűek a találmány szerinti vegyületekével. így pl. a 4/9-hidroxi-4a-fenil-l-metil-3a,5a-propano-piperidin ED50 értéke 50 mg/kg-mal nagyobb és LD50 értéke is magasabb 400 mg/kg-nál. A találmány szerinti fent megnevezett piperidin tehát alacsonyabb toxicitással rendelkezik, mint az azabiciklán. 161184