161177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-fenoxiecetsav-származékok előállítására

161177 mérsékleten (20 C°) vagy az alatt, előnyösen +5 és —10 C° között iners szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, kloroformban vagy dietiléterben, végezzük. A reakciót ugyan magasabb hőmérsékleten is végrehajthatjuk, ebben az 5 esetben azonban hűtésre van szükség, mert a reakció erősen exoterm. Ha a IX általános képletű vegyületeket a szabad alkoholok alakjában alkalmazzuk, akkor célszerű a reakció során felszabaduló hidrogénhal ogenidet savlekötőszerrel, 10 például egy alkálifémkarbonáttal (pl. káliumkarbonáttal) vagy piridinnel, lekötni. A savlekötőszert a IX általános képletű alkohol feleslege pótolhatja. IX általános képletű alkoholátokként célszerűen a nátrium- vagy káliümalkoholátokat 15 alkalmazzuk. A b) szakaszban leírt eljárásban kiindulási anyagokként használt olyan II általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y hidrogénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy VII általános 20 képletű vegyületeket — ebben a képletben R, Rt és R3 a fenti jelentésűek — halogénezünk. A halogénezést megfelelő halogénezőszerekkel, például klórral vagy brómmal, iners szerves oldószerben, például egy klóralkánban, pl. diklór- 25 metánban, kloroformban vagy széntetrakloridban, végezzük. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten kezdjük, és a forrási hőmérsékleten folytatjuk. Ha a VII általános képletű vegyületeket sav alakjában alkalmazzuk, akkor a II ál- 30 talános képletű vegyületeknek a halogénezés során képződött savhalogenidjeit vízzel való kezeléssel át kell alakítani a megfelelő savakká. A c) szakaszban leírt eljárásban kiindulási anyagokként használt Ic általános képletű ve- 35 gyületekhez például úgy juthatunk, hogy Va általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rx és x a fenti jelentésűek — iners szerves oldószerben, például dimetilacetamidban, szobahőmérsékleten (kezdeti hőmérséklet) és, ha ma- 40 lonsavszármazékokat kívánunk előállítani, legfeljebb 80 C°-on (végső hőmérséklet), ha viszont ecetsavszármazékokat kívánunk előállítani, kb. 110 C°-nál magasabb végső hőmérsékleten, előnyösen a szabad fenoloknak például dimetilace- 45 tamidban nátriumhidriddel való reagáltatásával kapott fenolátjaik alakjában levő IVa általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, az így kapott X általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rí, R3, Z és Rx a fenti jelentésűek 50 — alkalmas halogénezőszerrel, — például klórral vagy brómmal, a VII általános képletű vegyületekre leírt módon átalakítjuk XI általános képletű vegyületekké — ebben a képletben R1, R3

, Rx és X a fenti jelentésűek —, majd ezeket 55 iners szerves oldószerben, például dimetilacetamidban szobahőmérsékleten (kezdeti hőmérséklet) és, ha malonsavszármazékokat kívánunk előállítani, legfeljebb 80 C°-on (végső hőmérséklet), ha viszont ecetsavszármazékokat kívánunk 60 előállítani, kb. 110 C-nál magasabb végső hőmérsékleten, előnyösen a szabad fenoloknak például dimetilformamidban nátriumhidriddel való reagáltatásával kapott fenolátjaik alakjában levő III általános képletű vegyületekkel reagáltat- 65 juk. A leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő ismert kiindulási vegyületekből azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y —COOR általános képletű csoportot jelent. A találmány végrehajtása során kiindulási anyagokként használt többi vegyület vagy már ismert, vagy ismert módon ismert kiindulási anyagokból előállítható. Az I általános képletű termékek a reakciókeverékekből ismert módon, például extrahálással, bepárlással, nagyvákuumban való desztillálással stb., elkülöníthetők, és ismert módon, például átkristályosítással, tisztíthatók. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek bázikus észtercsoportot tartalmaznak, átalakíthatók savaddíciós sóikká, illetve kvaterner ammóniumvegyületeikké. A savaddíciós sók előállítására különösen alkalmasnak bizonyultak a következő savak: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, benzoesav, ecetsav, maleinsav, fumársav,p-toluolszulfonsav és benzolszulfon sav. Alkalmas kvaternizálószereknek bizonyultak például az egyenes láncú alkilbromidok, -kloridok és -jodidok, mint a metilbromid, metilklorid, metiljodid, etilbromid és etiljodid, továbbá az egyenes láncú dialkilszulfátok, mint a dimetilszulfát. Az I általános képletű savak (olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot képvisel) sóképző kationokkal alakítható át sóikká. Erre a célra például alumíniumsók, nem toxikus alkálifémsók, például kálium- és nátriumsók, nem toxikus földalkálifémsók, pl. magnézium- és kalciumsók, ammóniumsók, továbbá legalább egy nitrogénatomot tartalmazó szerves bázikus vegyületeknek, például fiziológiailag elviselhető primer, szekunder és tercier aminoknak, például etanolaminnak, dietanolaminnak, trietanolaminnak stb. a megfelelő ammóniumsói jönnek figyelembe. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeknek, valamint sóiknak és kvaterner ammóniumvegyületeiknek előnyös farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, elsősorban a vér koleszterinszintjét, illetve zsírszintjét leszállító hatásúak. Az I általános képletű vegyületek perorálisan tiszta alakban vagy szilárd hordozókkal együtt például kapszula vagy tabletta alakjában vagy folyékony hordozókkal folyékony alakban, például szirupként adhatók be. Az I általános képletű vegyületek napi adagja 50 és 2000 mg között van, előnyösen 12,5—500 mg-os adagokban naponta 2—4 alkalommal beadva. A találmány szerint előállított farmakodinamikailag hatásos vegyületek például perorális alkalmazásra a következő összetételű tablettákká készíthetők ki: kötőanyag (pl. tragant) 1—3 % keményítő 3—10% talkum 2—10% magnéziumsztearát 0,25—1 % I általános képletű hatóanyag szükséges mennyiség tejcukorral kiegészítve 100%-ra 3