161167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2'-hidroxietil)-2-metil-5-nitro-imidazol előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. I. 16. (PO—484) Lengyelországi elsőbbsége: 1970. I. 19. (P 138 251) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1973. III. 30. 161167 Nemzetközi osztály: C 07 d 49/36 sKímÉtífíngf. Mtev^r sietni Feltaláló: Mühlbrod Jan vegyész, Starogard Gdanski, Lengyelország Tulajdonos: Starogardzkie Zaktady Farmaceutyczne „Polfa" Starogard Gdanski, Lengyelország Eljárás l-(2'-hidroxietií)-2- metiI-5-nitro-imidazol előállítására A találmány tárgya új eljárás l-(2'-hidroxietil)-2-metil-5-nitro-imidazol előállítására. E vegyületet a kórokozó protozoák, pl. amőbák és trichomonas-fajok által okozott fertőzések kezelésére használhatjuk fel. Az l-(2'-hidroxietil)-2-metil-5-nitro-imidazolt (ismertebb nevén: metronidazol-t) az egyik ismert üzemi eljárás szerint 2-metil-5-nitro-imidazol és etiléndioxid reakciójával állítják elő. Reakcióközegként hangyasavat, hangyasav— ecetsav elegyet (1 379 915 sz. francia szabadalmi leírás, 39 216 sz. NDK szabadalmi leírás), vagy ecetsav—foszforsav elegyet (201 416 sz. szovjet szabadalmi leírás) használnak, és a reakciót 10—40 C°-on hajtják végre. Az ismert eljárások közös hátránya, hogy a reakció során nagymennyiségű szerves savat használnak fel, amelynek eltávolítása a termék elkülönítési fázisában külön műveletet, pl. vákuumdesztillálást igényel, vagy a terméket nagy térfogatú elegyből kell elkülöníteni. Az ismert eljárások esetén elkerülhetetlen a nagymennyiségű szerves sav használata, ugyanis a 2-metil-5-nitro-imidazol rosszul oldódik szerves savakban, a kondenzációt viszont folyadékfázisban kell végrehajtani. A szakirodalomban közölt, viszonylag nagy hozam-értékek általában a tisztítatlan nyers termékre vonatkoznak. A nyers termék kristályosítása során igen nagy veszteség lép fel, és az ismert eljárások szerint tiszta terméket csak kb. 30%-os hozammal lehet előállítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a 2-metil-5-nitro-imidazol szervetlen savval, előnyösen kénsavval képezett sóját kénsav és szervesanyag(ok) elegyében, vízmentes körülmények között reagáltatjuk etilénoxiddal, és az etilénoxid és kénsav adagolásának megfelelő változtatásával a kiindulási anyagot és a végterméket oldatban tartjuk, 80%-os hozammal állíthatunk elő l-(2'-hidroxietil)-2-metil-5-nitro-imidazolt. A 2-metil-5-nitro-imidazol-só előállítása során kénsav és szerves vegyület(ek) elegyébe 2--metil-5-nitro-imidazolt vezetünk. A kénsavat nem szükséges sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazni, ugyanis a reakció során az elegybe fokozatosan további mennyiségű kénsavat adagolunk. A kénsav hígítására szerves vegyületként legalább egy oxigénatomot tartalmazó reakcióképes csoporttal rendelkező telített alifás vegyületeket, így egy vagy több hidroxil-csoportot tartalmazó alifás alkoholokat (pl. metanolt, 25 glikolt, glicerint), rövidszénláncú ketonokat, karbonsavakat (pl. monoklórecetsavat, hangyasavat, ecetsavat), karbonsavanhidrideket, vagy a gyűrűben legalább egy oxigénatomot'tartalmazó heterociklusos vegyületeket, pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A hígí-10 15 20 30 161167