161165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d] pirimidin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. I. 23. Japán elsőbbsége: 1969. I. 25. (5459, 5460 és 5461) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1973. III. 30. (PA—1050) 161165 Nemzetközi osztály: C 07 d 51/60, 57/00 Feltalálók: Murakami Masuo, Kawahara Shígemi, Inukai Noriyoshi, Ozasa Teruaki, Tokió, Ishida Sanae, Imái Kazuo, Saítama, vegyészek, Japán Tulajdonos: Yamanoucfai Pharmaceutical co., LTD cég, Tokio, Japán Eljárás 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidi- no-pirimidoI5,4-d]pirimidin előállítására A találmány 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin (dipiridamol) új előállítási eljárására vonatkozik. Ez a vegyület értékes ér tágító hatást fejt ki a coranaria artériákra. A találmány dipiridamol újszerű 5 előállítási eljárására vonatkozik, amelynek lényege, hogy 4,8-dihidroxi-2,6-dimerkapto-pirimido[5,4-d]pirímidint foszforpentakloríddal reagáltatunk, a kapott 4,8-diklór-2,6-bisz-(klór-tio)-pirirnido{5,4-d]pirimidint piperidinnel reagál- 10 tatjuk, az így előállított 4,8-dipiperidino-2,6--bisz-(piperidino-tio)-pirimido[5,4-d]pirimidint klórral kezeljük, és a kapott 2,6-bisz-(klórszul-fonil)-4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d3pirimidint dietanolaminnal 2,6-bisz-(dietanolamino)- 15 -4,8-dipiperidino-pirimido[5,4-d]pirimidinné alakítjuk át. A dipiridamolt egy ismert eljárás szerint (1.116.676 sz. NSZK szabadalmi leírás) oly módon állítják elő, hogy 2,4,6,8-tetrahidroxi-piri- 20 mido[5,4-d]pirimidin halogénezése útján előállított 2,4,6,8-tetrahalogén-pirimido[5,4-d] pirimidint használnak kiindulási anyagként, és ennek a vegyületnek a halogénatomjait két egymást követő reakció során piperidino-esoportokkal és 25 dietanolamino-csoportokkal cserélik ki. Az eljárás szerint előbb a 2,4,6,8-tetrahalogén-pirimido{5,4-d]pirimidin 4- és 8-helyzetű halogénatomjait helyettesítik piperidino-csoportokkal, piperidinnel alacsony hőmérsékleten végrehaj- 30 tott reakció útján, azután a vegyületet emelt hőmérsékleten dietanolaminnal reagáltatják, amikor is a 2- és 6-helyzetű halogénatomokat dietanolamino-csoportokkal cserélik ki. Ebben a szintézisben azt az előnyt használják ki, hogy a pirimido[5,4-d] pirimidin 4-és 8-helyzetű szénatomjai reakcióképesebbek a 2- és 6-helyzetűeknél. Ezzel az ismert eljárással azonban csak mintegy 30%-os hozammal lehet előállítani dipiridamolt 2,4,6,8-tetrahidroxi-pirimidof 5,4-d] -pirimidinből. Egy másik ismert eljárás (1.151.806 sz. NSZK szabadalmi leírás) szerint egy 2,4,6,8-tetrahalogén-pirimido[5,4-d] pirimidinben először az igen reakcióképes 4- és 8-helyzetű halogénatomokat helyettesítik szubsztituált vagy nem szubsztituált merkapto- vagy hidroxil-csoportokkal egy alacsony hőmérsékleten végrehajtott reakció útján, azután a 2- és 6-helyzetű halogénatomokat dietanolaminnal, emelt hőmérsékleten végrehajtott reakció útján dietanolamino-csoportra cserélik, és az így kapott vegyületet használják kiindulási anyagként. Ezt a vegyületet azután piperidinnel reagáltatják az előbb említett emelt hőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten, és így a 4- és 8-helyzetbe piperidinoncsoportokat visznek be. Ez az eljárás azonban még az 1.116.676 sz. NSZK szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnál is kevésbé hasznosítható, mivel nemcsak a magas hőmérséklet szükségszerű 161165