161162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo-[4,3-e] - [1,4] diazepin- 1H-5-on származékok előállítására

161162 11 12 csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 50 ml vizet és a vizes elegyet 125 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot aktív szénnel és vízmentes magnéziumszulfáttal kezeljük, majd szűrjük és bepároljuk. Így l^etil-4,6-dihidro-3-metil-8--fenil-pirazolo [4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 95%-os etanolból végzett kristályosítás után 217—219 C°; hozam: 69%. A szulfát-sót a következőképpen állítjuk elő: 1,3 g fenti terméket feloldunk 40 ml 0,5 n kénsavban és az oldatot liofilizáljuk. A kapott szilárd anyagot 7 ml meleg metanolban oldjuk és a metanolos oldatot 7 ml etilacetáttal kezeljük, majd elegendő étert adunk hozzá, hogy a szilárd l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-on-szulfát kicsapódjon. Ezt elkülönítjük és szárítjuk, az anyag 265—268 C°-on (bomlás közben) olvad; hozam: 100%. A metánszulfonát-sót úgy kapjuk, hogy 0,8 g l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-fenil-pirazolo [4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-on 10 ml meleg toluollal készült oldatát 0,3 g metánszulfonsavval kezeljük, majd elegendő mennyiségben száraz étert adunk hozzá, hogy a kívánt só kristályosodását előidézzük. O. p.: 265 C°; hozam: 80%. A nátrium-sót a következőképpen állítjuk elő: 5,2 g l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-fenil-pirazolo [4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont 40 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldattal keverünk, a kapott elegyet szűrjük és a szűredéket liofilizáljuk. A szilárd maradékot feloldjuk 25 ml forró N,N-dimetilformamidban, az oldatot szűrjük, hűtjük és körülbelül 90 ml vízmentes éterrel kezeljük az l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-fenil-pirazolo[4,3--e] [l,4]diazepinlH-5-(lH)-on-nátriumsó-monohidrát kicsapása céljából. Az anyag olvadáspontja >300 C° (295 C°-nál sötétedik); hozam: 100%. 3. Példa. A fenti 1. és 2. példában leírt általános eljárást alkalmazzuk a forralási időben és az elkülönítés módszerében mutatkozó kisebb eltérésekkel, és így a következő pirazolodiazepinon-származékokat állítjuk elő a mondott reakciókkal: (a) 10 g 4-amino-5-benzoil-l-izopropil-3-metil-pirazolnak 18 g glicin-etilészter-hidrokloriddal 2,0 ml piperidin és 100 ml piridin elegyében végzett reakciójával kapjuk a 4,6-dihidro-l-izopropil-3-metil-8-f enil-pirazolo[4,3-e] [1,4] diazepin-lH-5-ont, melynek olvadáspontja toluolból végzett kristályosítás után 201—203 C°; hozam: 34%. (b) 18 g l-allil-4-amino-5-benzoil-3-metil-pirazolnak 21 g glicin-etilészter-hidrokloriddal 3,0 ml piperidin és 200 ml piridin elegyében végzett reakciójával kapjuk az l-allil-4,6-dihidro-3--metil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepm-lH-5--ont. (c) 23 g 4-amino-5-benzoil-3-etil-l-metil-pirazolnak 28 g glicin-etilészter-hidrokloriddal 4,7 ml piperidin és 205 ml piridin elegyében végzett reakciójával kapjuk a 3-etil-4,6-dihidro-l-metil-8-fenil-pirazolo [4,3-e] [l,4]diazepinlH-5-ont, melynek olvadáspontja toluolból vég-5 zett kristályosítás után 236—239 C°; hozam: 74%. (d) 16 g 4-arnino-5-benzoil-l,3-dietil-pirazolnak 19 g glicin-etilészter-hidrokloriddal 3,2 ml piperidin és 140 ml piridin elegyében végzett 10 reakciójával kapjuk az l,3-dietil-4,6-dihidro-8--fenil-pirazolo [4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-ont, melynek olvadáspontja toluolból végzett kristályosítás után 212—215 C°; hozam: 30%. (e) 5,5 g 4-amino-5-(o-klórbenzoil)-l-etil-3-!5 -metil-pirazolnak 8,0 g glicin-etilészter-hidrokloriddal 1,0 ml piperidin és 35 ml piridin elegyében végzett reakciójával kapjuk az l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-(o-klórfenil)-pirazolo [4,3-e] -[1,4]diazepin-lH-5-ont. 20 (f) 4,0 g 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(N-metilamino)-pirazolnak 8,0 g „dn-etilészter-hidrokloriddal 1,0 ml piperidin és 35 ml piridin elegyében végzett reakciójával kapjuk az l-etil-4,6-dihidro-3,4-dimetil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [1,4] -25 diazepin-lH-5-ont, amelynek olvadáspontja ciklohexánból való néhányszori aktívszenes kezeléssel egybekötött kristályosítás után 99—102 C°; hozam: 58%. (g) 5,0 g 4-amino-l-etil-3-metil-5-(a,a,a-tri-30 fluör-o-toluoil)-pirazolnak 8,0 g glicin-etilészter-hidrokloriddal 1,0 ml piperidin és 3,5 ml piridin elegyében végzett reakciójával kapjuk az l-etil-4,6-dihidro-3-metil-8-(a,a,a-trifluor-o-tolil)-pirazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-lH-5-ont, 35 melynek olvadáspontja toluolból végzett néhányszori kristályosítás után 195—197,5 C°; hozam: 9%. A 4,6-dihidro-l-izopropil-3-metil-8-fenil-pirazolo[4,3-e] [l,4]diazepin-lH-5-on (lásd az előb-40 bi (a) pontot) hidrobromidsóját úgy állítjuk elő hogy 0,2 g szabad bázisnak 3 ml jégecettel készült oldatát 1,0 ml 20%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal kezeljük, majd a kapott elegyet lehűtjük és a kivált szilárd sót elkülönítjük. 45 Op.: 305 C° (bomlás közben). 4. Példa. 8,6 g 4-amino-5-benzoil-l,3-dimetil-pirazolnak 100 ml éterrel készült és keverésben tartott ol-50 datát szobahőmérsékleten 5 alkalommal a következő módon reagáltatjuk: hozzáadunk 1,0 ml brómacetil-bromidot, a kapott elegyet 5 percig keverjük, majd 150 ml vízzel mossuk. Az 5. ilyen kezelés után a reakcióelegyet vízzel addig 55 mossuk, amíg semleges lesz, majd a kapott éteres oldatot szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az 5-benzoil-4-(2-brómacetamido)-l,3-dimetil-pirazolból álló maradékot feloldjuk 100 ml metanolban és az oldathoz 250 60 ml 15%-os metanolos ammónia-oldatot adunk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml metilénklorid és 100 ml víz keverékével rázzuk. A metilénklo-65 ridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepárol-