161158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo [4,3-e] 1,4 diazepin-1H-5-on-származékok előállítára

161158 13 14 -metil-4-nitro-pirazolt kapunk, amely álláskor kristályosodik, olvadáspontja kloroform-ligroin elegyből végzett kristályosítás után 60,5—61,5 C°. Ezen pirazol intermedier 45 g-nyi mennyiségéből, 5,0 g Raney-nikkelből, 100 ml metanolból és 300 ml tetrahidrofuránból álló reakcióelegyet hidrogén-légkörben rázunk 3,5 atm. (50 lbs./in.2) kezdeti nyomáson, amíg 3 mól-ekvivalens hidrogént az anyag felvesz. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűredéket bepárolva 4-amino-5-ciano-l -etil-3-metil-pirazolt kapunk, amely izooktánból végzett kristályosítás után 82—84 C°-on olvad. Keverésben tartott a,a,a-trifluor-o-<tolil-litium-oldathoz, amelyet 146 g 2-bróm-ot,a,a-trifluortoluolból és 9,0 g lítiumból készítünk 600 ml éterben, részletekben hozzáadunk 34 g 4--amino-5-ciano-l-etü-3-metü-pirazolt, majd a kapott elegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk 18 órán keresztül. Ezután az elegyet 230 ml telített vizes ammóniumklorid-oldattal keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és 600 ml 1 n sósavval extraháljuk. A kivonathoz 30 ml tömény sósavat adunk és a savas elegyet 10 percig 85—90 C°-ra melegítjük. Lehűlés után az elegyet 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és a bázisos elegyet kloroformmal extraháljuk. Ezt követően a kloroformos kivonatot szárítjuk és szárazra pároljuk és így szilárd maradék formájában 4-amino-l-etil-3-metil-5-(a,a,a-trifluor-o-toluoil)-pirazolt kapunk, melynek olvadáspontja 90—92 C°. E. 5-benzoil-l-etü-3-metü-4-(N-metilamino)-pirazol. 9.2 g 4-amino-5-benzoil-l-etil-3-metil-pirazol, 8,5 g p-toluolszulfonilklorid és 150 ml piridin elegyét 90 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, hűtjük és 300 ml jeges vízzel hígítjuk. 2,5 óra múlva a szobahőmérsékleten kivált szilárd 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(p-toluolszulfonamido)-pirazolt elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,0 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzió és 30 ml N,N-dimetilformamid keverésben tartott elegyéhez szobahőmérsékleten részletekben hozzáadunk 13,5 g 5-benzoü-l-etil-3--metil-4-(p-toluolszulf onamido)-pirazolt. A kapott elegyet 30 percig keverjük, cseppenként 8,8 g dimetilszulfátot adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, majd etilaoatáittal hígítjuk és az etilacetátos oldatot vízzel, 1 n nátriumhidroxid-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot petroléterrel trituráljuk. így 5-benzoil-l-etü-3--metil-4-(N-metil-p-toluolszulfonamido)-pirazolt kapunk. 2.3 g nátrium, 13 g naftalin és 150 ml 1,2-dimetoxietán-elegyét nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 90 percig keverjük és a kapott oldathoz hozzáadunk 12 g 5-benzoil-l-etil-3-me-til-4-(N-metil-p-toluolszulfonamido)-pirazolt kb. 100 ml 1,2-dimetoxietánban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük és ezután óvatosan kb. 35 ml vízzel kezeljük és azonos térfogatú etilacetáttal hígítjuk. A vizes fázist elöntjük, a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és 200 ml 1 n sósavval extraháljuk. A savas-vizes kivonatot 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és az alkalikus elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így olajos anyag formájában a kívánt 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(N-metilamino)-pirazolt kapjuk, amely további használatra minden tisztítás nélkül alkalmas. F. 5-aroil-4-(2-ftálimidoacetamido)-pirazolok. (1) 5-benzoil-l,3-dimetil-4-(2-ftálimidoacetamido)-pirazol. Ftálimidoacetil-klorid oldatot, melyet 20,5 g ftálimidoecetsavból tionilklorid feleslegével, majd a reakcióelegy szárazra párlásával állítottunk elő, 75 ml diklórmetánban hozzáadunk 250 ml diklórmetánban oldott 21,5 g 4-amino-5--benzoil-l,3-dimetil-pirazolhoz és 16 g piridinhez, ezt követően a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így maradékként 5-benzoil-l,3-dimetil-4-(2-ftálimidoacetamido)-pirazolt kapunk, amely minden további tisztítás nélkül használatra alkalmas. (2) 5-benzoil-l -etil-3-metil-4-(2-f tálimidoacetamido)-pirazol. 34,5 g 4-amino-5-benzoil-l-etil-3-metil-pirazol, 24 g piridin és 400 ml diklórmetán keverésben tartott elegyéhez hozzáadunk 100 ml diklórmetánban oldott ftálimidoacetilkloridot, melyet 31 g ftálimidoecetsavból és feleslegben alkalmazott tionilkloridból készítettünk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük. Ezután az elegyet kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel trituráljuk, és a kapott szilárd 5--benzoil-l-etil-3-metil-4-(2-ftáümidoacetamido)-pirazolt elkülönítjük, majd szárítjuk; op. 218—220 C°. (3) Az 5-benzoil-l-izopropil-3-metil-4-(2-ftálimidoacetamido)-pirazolt a fenti (1) eljárással kapjuk 24,3 g 4-amino-5-benzoil-l-izopropil-3--metil-pirazolból kiindulva. (4) Az 5-benzoil-3-etil-l-metil-4-(2-ftálimidoacetamido)-pirazolt a fenti (1) eljárással kapjuk 22,9 g 4-amino-5-benzoil-3-etil-l-metil-pirazolból kiindulva. (5) Az 5-benzoil-l, 3-dietil-4-(2-ftálimidoacetamido)-pirazolt a fenti (1) eljárással kapjuk 24,3 g 4-amino-5-benzoil-l,3-dietil-pirazolból kiindulva. (6) Az l-etil-3-metil-4-(2-ftálimidoacetamido)-5-(a,a,a-trifluor-o-toluoil)-pirazolt a fenti (1) eljárással kapjuk 29,7 g 4-amino-l-etil-3-metil -5-(«,a,a-trifluor-o-toluoil)-pirazolból kiindulva. (7) Az 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(2-ftálimido-N-metüacetamido)-pirazolt a fenti (1) eljárással kapjuk 24,3 g 5-benzoil-l-etil-3-metil-4-(N-metilamino)-pirazolból kiindulva. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7