161158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dialkil-4,6-dihidro-8-fenil-pirazolo [4,3-e] 1,4 diazepin-1H-5-on-származékok előállítára
161158 -etilésztert hidrazinnal reagáltatunk és így V. általános képletű pirazol-5-karbonsav-észtereket kapunk, melyeket azután valamilyen alkilezőszerrel, így alkilhalogeniddel, -szulfáttal, vagy szénhidrogén-szulfonáttal reagáltatva alkil-csoportot vezetünk be az 1-helyzetbe és így VI. általános képletű pirazol-5-karbonsav-észtereket kapunk. Ezt az észter-intermediert hidrolizálva a megfelelő szabad karbonsavakhoz jutunk, ezeket azután kénsavban levő salétromsavval (nitrálósav) reagáltatjuk és így VII. általános képletű 4-nitro-pirazol-5-karbonsavakat kapunk. Ezt az intermedier savat azután halogénezőszerrel pl. tionilkloriddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatjuk és a 4-nitro-pirazol-5-karbonilklorid közbenső terméket benzollal és alumíniumkloriddal visszük reakcióba, és így VIII. általános képletű 5-benzoil-4^nitro-pirazolokat kapunk, melyeket végül is egy alkalmas redükálószerrel redukálunk, és így a nitro-csoportot redukálva valamelyik kívánt IX. általános képletű 4-ámirio-5-benzoil-pirazol kiindulási anyaghoz jutunk. A fenti eljárásokat, valamint a hasonló intermedierek előállítására szolgáló eljárásokat részletesen leírjuk a későbbiekben, az egyes vegyületek előállításával kapcsolatban. A III—IX. képletekben az Rí, R2, R3 és R 4 helyettesítők jelentése a korábbiakban megadottal azonos. A találmány szerinti vegyületek vagy a fenti I. általános képletű szabad formában, vagy savaddiciós sók formájában léteznek. A gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddiciós sókat vagy a fentiekben leírt módon, vagy a szabad pirazolodiazepinon-származékoknak szervetlen savakkal, mint pl. sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval, továbbá bizonyos erős szerves savakkal, így pl. metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval és p-toluolszulfonsavval való reakciója útján lehet előállítani. Azok az I. általános képletű szabad pirazolodiazepinon-származékok, melyekben R3 hidrogénatom, erős bázissal reagáltatva ugyancsak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat képeznek. Alkalmas erős bázisok erre a célra az alkálifém-hidroxidok, így a nátriumhidroxid, a káliumhidroxid és a litiumhidroxid; az alkálifém-hidridek, így pl. a nátriumhidrid; az alkálifém-alkoxidok, és az alkáliföldfém-hidroxidok. A szabad pirazolodiazepinon-származékok és sóik bizonyos fizikai tulajdonságaikat illetően, így pl. poláris oldószerekben való oldhatóságukat tekintve kismértékében eltérhetnek egymástól, de egyébként a találmány céljai szempontjából egyenértékűek. A találmány szerinti vegyületek új vegyi anyagok, amelyek farmakológiai hatással rendelkező szerként használhatók. Mint ilyenek a központi idegrendszerre csillapítólag hatnák, ami abban mutatkozik meg, hogy képesek a pentametiléntetrazollal kezelt kísérleti állatoknál a konvulziók létrejöttét megakadályozni, továbbá félelmet, szorongást és nyugtalanságot 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (anxietást) eredményező helyzetbe hozott állatok gátlásos viselkedését feloldani. A találmány szerinti vegyületek antikonvulzív hatékonyságát lényegében véve a Chen és szerzőtársai által leírt standard kísérlettel mérjük, vö. A.M.A. Archives of Neurology and Psychiatry, 66, 329—337. oldal (1951) és 68, 498—50'5. oldal, továbbá ugyancsak Chen és szerzőtársai Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 103, 54—61. oldal (1951). Ebben a kísérletben egy 5 patkányból álló csoport minden egyes tagjának a vizsgálandó vegyületből perorálisan meghatározott dózist adunk vízben oldva vagy arab-gumi-oldatban szuszpendálva; 30 perccel ezután 93 mg/kg pentametiléntetrazolt adunk szubkután a„kísérleti állatoknak. Ez a pentametiléntetrazol niennyiség a kezeletlen kontroli-patkányok 98— 100%-ánál gyorsan konvulziókat okoz. A kezelt állatokat a pentametiléntetrazol alkalmazását követően 30 percig vizuálisan megfigyeljük, és az antikonvulzív hatékonyságot a klónikus konvulziós rohamok kezdetének ideje és súlyossága, továbbá a görcsöktől teljesen megvédett állatok száma alapján értékeljük. A vizsgált vegyület hatásosságát valamennyi adagolási szinten az alábbiak szerint osztályozzuk: 4+ mind az 5 patkány védett a görcsöktől; 3+ 3 vagy 4 patkány védett a görcsöktől; 2+ 1 vagy 2 patkány védett a görcsöktől; 1+ késedelem a görcs fellépésében; 0 hatástalan. A fenti eljárással megvizsgáltunk néhány vegyületet a jelen találmány szerinti vegyületek közül, és az eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be. A táblázatban a vegyületeket az I. általános képletre történő hivatkozással határoztuk meg. Antikonvulzív hatékonyság 60 65 Vegyület Dózis mg/kg Osztályozás Hí R2 R.« R/( -CH:! -C2 H 5 H H 32 16 8 4 2 4+ 4+ 4+ 4+ 0 •CH3 —CH3 H H 32 16 8 4 4+ 4+ 4+ 0—1+ •CH3 -CH(CH3 ) 2 H H 63 32 16 8 4+ 3—4+ 1+ 0 •CH3 —CH3 —CH3 H 63 32 16 8 4+ 4+ 2—3+ •CH3 —C2 H 5 H -CF3 63 32 16 8 4+ 4+ 4+ 0 2
