161143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav származékai előállítására
161143 13 A találmány szerinti eljárás egy további megvalósítási módja szerint az (I) általános képletű (+ )-(cisz-l ,2-epoxipropil)-f oszf onátokat közvetlenül cisz-propenilfoszfonossav-sók és -észterek oxidációjával is előállíthatjuk. Oxidálószerként a korábban felsorolt anyagokat, előnyösen hidrogénperoxidot alkalmazunk. A reakció során a foszforatom oxidációs állapota PHI-ról P v -re nő, és az olefin-kötés helyén epoxid-gyűrű alakul ki. A találmány szerint előállított (±)-(cisz-l,2--epoxipropil)-foszfonsavat, és e vegyület sóit és biológiailag labilis észtereit jelentős antibakteriális hatásuk következtében közvetlenül antibiotikumokként alkalmazhatjuk. A cisz-propenilfoszfonátok során kapott racém elegyet továbbá antipódjaikra választhatjuk szét. A szétválasztás során pl. valamely optikailag aktív aminnal, mint ct-fenetilaminnal sót képezünk, a diasztereomer párokat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és a(—)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav sóját elkülönítjük. Ez utóbbi termék és sói igen nagy antibakteriális hatással rendelkeznek. A (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav észtereit számos módszerrel, így pl. hidrolízissel, vagy az észtercsoport reduktív eltávolításával alakíthatjuk a szabad savvá vagy annak monovagy di-sóivá. A hidrolízist bázis vagy sav alkalmazásával enzimes úton, fénykatalízissel, vagy trimetilszilil-származékon keresztül végezhetjük. Az észter-csoport reduktív eltávolítását hidrogenolízissel, vagy vegyszeres redukcióval, pl. nátrium-tercier aminokkal hajthatjuk végre. A legcélszerűbb eljárásmód mindig az adott észter természetétől függ. Ezeket az eljárásokat részleteiben a példákban ismertetjük. Megjegyezzük, hogy egyes esetekben az oxidációs reakció körülményei között bizonyos észterek legalább részben hidrolízist szenvednek. Ez pl. akkor következik be, ha az oxidációt kb. pH 6 fölötti pH-értéken végezzük, ugyanis egyes epoxid-diészterek a magasabb pH-tartományban monoészterekké hidrolizálnak. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavésztereket a reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül is a kívánt savakká vagy sókká alakíthatjuk. Így pl. dibenzil-cisz-propenilfoszfonátot kb. pH = 4,5 értéken hidrogénperoxiddal és nátriumperwolframáttal dibenzil-(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonáttá oxidálhatunk, és ez utóbbi vegyületet elkülönítés nélkül dinátrium-( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)foszfonáttá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással könnyen oxidálódó cisz-propenilfoszfonsav-észterekből kiindulva epoxidképzéssel közvetlenül szabad (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavat, vagy (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavsókat állíthatunk elő. Ez utóbbi esetben — pl. 3-krotonil-, p-benzokinonil- vagy p-naftokinonil-észterekből kiindulva — az oxidációt a fent leírt módon végezzük el, azonban nagyobb fölöslegben használjuk az oxidálószert. Termékként a reakcióelegyben levő kationnal 14 megfelelő (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavsókat kapjuk. Eljárásunk további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a példákban ismertetjük. 5 . 1. példa 10 ml vízben 2,2 g (0,018 mól) cisz-propenil-10 foszfonsavat oldunk. A vizes oldat pH-ját 1,51 g (0,017 mól) nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 5,5—6-ra állítjuk, s így nátrium-cisz-propenilfoszfonátat állítunk elő. A reakcióelegyhez 0,55 g (0,0017 mól) nátriumwolframátot adunk, ig és a közel semleges oldatot vízfürdőn 55 C°-ra melegítjük. Ezután a vízfürdőt eltávolítjuk, és 10 perc alatt 2 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk az elegyhez. A reakció exoterm, és az elegy hőmérséklete a peroxid beadagolása 2Q alatt 65 C°-ra emelkedik. Ezután további 1,6 ml hidrogénperoxidot adagolunk be. Az adagolás során az oldatból oxigén szabadul fel, és a reakcióelegy hőmérséklete külső fűtés nélkül 55—57 C°-on marad. 20 perc elteltével az elegy hőmér-25 séklete 53 C°-ra csökken. Az elegyet ekkor vízfürdőn további 20 percig 55 C°-on melegítjük, szűrjük, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Fehér por alakjában (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-mononátriumsót kapunk, amelyet 30 NMR-spektrum alapján azonosítunk. Spektrum D2 0-ban: 1,5 ppm. 3H(CH 3 ), 2,6—3,8 ppm multiplett 2H (epoxi), 4,7 ppm szingulett H (HOD foszfáttal kicserélve), Kitermelés: 65% A kapott terméket — valamint a többi, (I)— 35 (IV) képletű vegyületeket — dl-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékoknak is nevezhetjük, azonban inkább a kémiai irodalomban elterjedtebb (±)-megjelölést használjuk. Az utóbbi megjelölés szerint az 1-izomer a (—)-izomer-40 nek felel meg. Ha a fenti reakcióban kiindulási anyagként 0,018 mól dikálium-cisz-propenilfoszfonátot, kalcium-cisz-propenilfoszfonátot vagy magnézium-cisz-propenilfoszfonátot alkalmazunk, dikálium-45 (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátot, kalcium-(±)-(cisz-l,2~epoxipropil)-foszfonátot, ül. magnéziumai )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonátot kapunk. A kalcium-só röntgendiffrakciós adatai (4 leg-50 erősebb vonal): Síkok közötti távolság Viszonylagos vonal-55 (A) 12,16 6,08 4,05 3,04 erősség 100 4,5 4,5 7,5 A magnézium-só röntgendiffrakciós adatai: o egy erős vonal d(A) = 12,60, az összes vonal 60 gyenge. 2. példa 65 0,50 g (0,041 mól) cisz-propenilfoszfonsavat 0,5 ml vízben oldunk, és az oldatot óvatosan
