161143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+-)-(cisz-1,2-epoxipropil)-foszfonsav származékai előállítására
161143 aralkil-, mint benzil-, fenetil-, fenilpropil-, p-halogénbenzil-, o-, m-, vagy p-alkoxibenzil-, nitrobenzil-, aminofenetil-, piridiletil-, furilmetil-, tienilpropil- vagy hasonló csoportokat képvisel. R és/vagy Rí továbbá aril-gyököt, pl. fenil-, naftil-, vagy helyettesített fenil- vagy naftil-csoportot, mint p-klórfenil-, o-nitrofenil-, o-, p-dihalogénfenil-, cianofenil-, metoxifenil-, aminofenil- vagy totil-esoportot is jelenthet. Az ariigyök előnyösen egy-gyűrűs aromás csoport lehet. Ha R és/vagy Rt heterociklikus csoportot jelent, úgy e csoportok heteroaromás-, pl. piridil-, furil-, tienil-, tiazolil- vagy pirazinil-gyökök, vagy hidrogénezett heterociklikus csoportok, mint tetrahidrofuril- vagy piperazinil-gyökök lehetnek. Ha R és Rí szénhidrogén-csoportot jelentenek, úgy e csoportok (VI) általános képletű gyűrűs észter képzése közben összekapcsolódhatnak. A (VI) általános képletben W két hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületekből származtatható gyök, pl. —(CH2)i-4-, —CH2CH2—NH—CH2CH2-, —CH2 CH 2 —S—CH2CH2-, vagy (VII) képletű csoport lehet. A sav-természetű (I) általános képletű vegyületek — azaz a szabad savak és a mono-észterek — sókat képezhetnek. A találmány szerinti eljárással előnyösen sókat állítunk elő, ugyanis ezek a vegyületek a (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav-származékok antibiotikumként való felhasználásában különösen előnyösek. A sók a szabad foszfonsav-származékoknál stabilabbak, és (kevés kivételtől eltekintve) hatékonyabbak az észtereknél. A szabad foszfonsav-származékok nyilvánvalóan mind szerves, mind szervetlen sókat képezhetnek. Találmányunk oltalmi köre mind a szerves, mind a szervetlen sók előállítására kiterjed. Ezek a sók pl. szervetlen fémsók, mint nátrium-, alumínium-, kálium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, ezüst- vagy vas-sók lehetnek. Szerves sókként pl. a primer, szekunder vagy tercier aminokkal, pl. monoalkilaminokkal, dialkilaminokkal, trialkilaminokkal vagy nitrogéntartalmú heterociklikus aminokkal képezett sókat említhetjük meg. Az aminsók pl. a-fenetilaminnal, dietilaminnal, dietiléntriaminnal, kininnel, brucinnal, lizinnel, protaminnal, argininnel, prókainnal, etanolaminnal, morfinnal, benzilaminnal, etiléndiaminnal, N, N'-dibenziletiléndiaminnal, dietanolaminnal, piperazinnal, N-aminoetilpiperazinnal, dimetilammoetanollal, 2-amino-2-metil-1-propanollal, teofillinnel, aminosavészterekkel vagy N-metil-glükózaminnal képezett sók lehetnek. Egyértékű kation esetén a vegyületek mind egy-, mind kétbázisú sókat képezhetnek. Kívánt esetben a vegyületek biológiailag aktív aminokkal, pl. eritromicinnel, oleandomicinnel vagy novobiocinnal képezett sóit is előállíthatjuk. A gyógyászatilag alkalmazható, és lényegében nem toxikus ( + )-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavsókat az antibakteriális felhasználás esetén alkalmazzuk. E vegyületek egyéb, a gyógyászatban nem alkalmazható sóit a szabad savak, vagy más sók előállításának közbenső termékeként használjuk fel. A (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav optikailag aktív aminokkal képezett sóit ezen kívül az optikailag aktív sztereoizomerek 5 elválasztásához is felhasználhatjuk. A sókon kívül különösen előnyösek azok a (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsavészter származékok, amelyek kémiailag könnyen hidrolizálnak, vagy biológiailag a szabad savakká ala-10 kíthatók. Ezeket az észtereket a továbbiakban labilis, vagy biológiailag labilis észtereknek nevezzük. Ilyen anyagok pl. az R és/vagy Rí helyén rövidszénláncú alkenil-, mintallil- vagy metallil-; acil-, mint fenilacetil-, fenilpropionil-, p-klórfelő nilacetil- vagy benzoil-; rövidszénláncú alkanoil-; helyettesített alkil- pl. piridilmetil-, /?-dimetilaminoetil-, ^-dietilaminoetil-, /?-cianoetil-, /?-metoximetil-, hidroxipropil-, acetoximetil-, pivaloximetil- vagy propionoximetil-; egy vagy 20 több elektronvonzó csoporttal, pl. nitro-, alkilszulfonil- vagy aminoszulfonil-gyökkel helyettesített fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, továbbá az (I) általános képletű vegyületek katecholészterei. 25 A találmány szerinti eljárással továbbá (II) általános képletű pirofoszfonátokat, (III) képletű anhidridet és (IV) általános képletű izohipofoszfátokat is előállíthatunk. A képletekben R jelentése hidrogénatom vagy szénhidrogén-cso-30 port, azaz rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, cikloalkil-, aril-, aralkil- vagy heteroaril-gyök, R2 rövidszénláncú alkil-csoportot agy alkálifématomot jelent. Előnyösen az R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sóit állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek közül a dipiperazinium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-pirofoszfonátot, dinátrium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-40 -pirof oszf onátot, dibenzil-(±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-pirofoszfonátot és allil-(+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-pirofoszfonátot említjük meg. A (III) képletű vegyületet a (±)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszforsav-gyűrűs dianhidrid. A (IV) általános 45 képletű vegyületek pl. a következők lehetnek: nátrium-(+)-(cisz-l ,2-epoxipropil)-izohipof oszforsav-dinátriumsó és kálium-(±)-(cisz-l,2--epoxipropil)-izohipofoszforsav-dibenzilészter. A (III) képletű dianhidridet ugyan általában az 50 előbb említett írásmóddal jelöljük, ezek a vegyületek azonban (VIII) vagy (IX) képletű formában is előfordulhat — a képletekben n pozitív egész számot jelent. Az említett vegyületek — elsősorban az R helyén kationt tartalmazó szár-55 mazékok (sók) és a könnyen hidrolizálható észterek — antibakteriális hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 60 (+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-foszfonsav, metü-(+)(ci sz-1,2-epoxipropil)-foszfonát, dimetil-( ± )-(cisz-1,2-epoxipropil)-f oszf onát, di-t-butil-(+)-(ciszT l,2-epoxipropil)-foszfonát, diallil-(+)-(cisz-l,2-epoxipropil)-f oszf onát, dimetallil-(+)-(cisz-l ,2-65 epoxipropil)-f oszf onát, dibenzil-( + )-(cisz-l,2-35 2
