161136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5 béta-taurokolénsav- és 5 béta -taurokoladiénsav-származékok előállítására
161136 17 nagytisztaságú 5/?-23-brómkolánsav 173—183 C°-on olvad. Elemzés C24H;! 9Br02 képletre: Számított %: C = 65,59 H = 8,94 Talált %: 65,74 8,96 B. lépés: Transz-zl22 -5/?-kolénsav 4,4 g 5/?-23-brómkolánsav, 50 ml dimetilformamid, 2,0 g kalciumkarbonát és 2,0 g nátriumbromid elegyét 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 80 C°-ra hűtjük és a szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kolénsav dimetilformamidos oldatát 150 ml vízbe öntve a kolénsavat kicsapjuk, a terméket szűréssel elválasztjuk, 3X25 ml vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. 2,7 g transz-Zl22 -5/?-kolénsavat kapunk, o. p.: 181—182 CD. C. lépés: Transz-/l22 -5/?-taurokolénsav-káliumsó A 17. példa D. lépésében leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy káliumhidroxid helyett káliumkarbonátot alkalmazunk. Vízmentes transz-zí22 -taurokolénsav-káliumsót kapunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a szokásos hordozóanyagokkal együtt különféle gyógyászati készítmények, így pl. orális alkalmazás esetén kapszulák vagy tabletták, valamint intravénás injekciók formájában készíthetjük ki. A termékek adagolási egysége ugyancsak széles határok között változhat, így pl. egy-egy kapszula vagy tabletta 5, 10, 20, 25, 50, 100, 150, 250 vagy 500 mg — azaz 5 — kh. 500 mg — hatóanyagot tartalmazhat. Ezeket az adagokat a betegség tüneti kezelésénél alkalmazzuk. Az adagok igen távol vannak a vegyületek toxikus vagy halálos dózisaitól. Megfelelő dózist tartalmazó készítményt állíthatunk elő pl. úgy, hogy 50 mg 5/?-taurokolénsavat, 5/?-taurokoladiénsavat, vagy azok mégfelelő sóit, észtereit vagy amid-származékait 144 mg laktózzal és 6 mg magnéziumstearáttal elegyítjük, és a 200 mg-os elegyet 3-as számú zselatinkapszulába töltjük. 3-as zselatinkapszulák felhasználása esetén természetesen nagyobb menynyiségű hatóanyagot és kevesebb laktózt is elegyíthetünk, vagy 200 mg-osnál nagyobb adagokat készíthetünk nagyobb kapszulák felhasználásával. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó tablettákat, pilulákat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A vegyületeket ismert módon elixirek vagy injektálható oldatok formájában is kikészíthetjük. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy két vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet együttesen alakítunk gyógyszerré, vagy egy vagy több, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet egyéb ismert hipokoleszterinemiás és hipolipemikus szerekkel, vagy más gyógyszerrel és/vagy tápszerrel elérgyítünk. Az adagolási egységek előállítását a következő példában ismertetjük. 18 19. példa Kapszulánként 50 mg hatóanyagot tartalmazó, szárazon töltött kapszulák előállítása 5 Kapszulánként Transz-/l22 -5/?-taurokolénsavnátriumsó 50 mg Laktóz 144 mg Magnéziumstearát 6 mg 10 200 mg A transz-z)22 -5/?-taurokolénsav-nátriumsót 60-as szitafinomságú porrá törjük. 60-as számozású szitán laktózt és magnéziumstearátot bocsátunk át, a komponenseket 10 percig kever-15 jük, majd 3-as méretű száraz zselatinkapszulákba töltjük. A fenti vegyületet más, a találmány szerint előállított hatóanyaggal helyettesítve egyéb kapszulás készítményeket is előállíthatunk. 20 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I és Ic általános képletű vegyü-OM 25 letek — ahol R jelentése alkoxi- vagy csoport, M jelentése a periódusos rendszer 1. oszlopába tartozó fém kationja, és a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlevő kettőskötést jelent, amely kettőskötés a kolán-váz 3-helyze-30 tében helyezkedhet el előállítására azzal jellemezve, hogy a) A megfelelő 5/?-kolénsavat vagy 5/S-koladiénsavat bázis jelenlétében egy halogénhangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk, a kapott XXI, 35 illetve XXII. általános képletű (alkoxihangyasav-5/3-kolén- vagy -kolaidénsav)-vegyes-anhidridet bázikus közegben taurinnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott I., illetve Ic általános képletű 5j8-taurokolénsavsót vagy 5/?-tauroko-40 ladiénsavsót a megfelelő alkilészterré alakítjuk. b) Valamely XXI általános képletű (alkoxihangyasav-5/?-kolén- vagy -koladiénsav)-vegyes anhidridet vagy XXII általános képletű (alkoxihangyasav-5/3-kolénsav)-vegyes anhidridet — 45 ahol a képletben Ra jelentése alkilcsoport — bázikus közegben taurinnal reagáltatva a megfelelő I., illetve Ic általános képletű 5/?-taurokoliénsavsóvá vagy 5/?-taurokoladiénsavsóvá alakítunk, és kívánt esetben a kapott sókat a 50 megfelelő alkilészterekké alakítjuk. megfelelő alkilészterekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1967. október 23.) 2. Az 1/b igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja le általános képletű vegyületek 55 előállítására — ahol M valamely, a periódusos rendszer 1. oszlopába tartozó fém kationját jelenti —, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű (alkoxihangyasav-5/?-zl22--kolénsav)-vegyes-anhidridet — ahol Ra jelenté-60 se alkilcsoport — bázikus közegben taurinnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1967. október 23.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus közegként káliumhidroxidot alkalmazunk. (El-65 sőbbsége: 1967. október 23.) 9
