161136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5 béta-taurokolénsav- és 5 béta -taurokoladiénsav-származékok előállítására
3 rendszer első oszlopába tartozó fém kationja, pl. nátrium- vagy káliumion lehet. A zí22 -kettőskötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetén geometriai izoméria léphet fel, azaz a funkciós csoportok egymáshoz képest cisz vagy transz konfigurációban helyezkedhetnek el. Tiszta izomerek előállítása esetén előnyösen a megfelelő konfigurációjú alapanya^ gokból indulunk ki, eljárhatunk azonban úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyületek cisztransz izomerelegyét szokásos módszerekkel elválasztjuk. A hiperkoleszterinémia kezelésére mind a' cisz-, mind a transz-izomerek felhasználhatók, továbbá az izomerek elegyét is alkalmazhatjuk. Az 5/3-taurokolénsav-származékokat és ezek analógiájára az 5/?-taurokoladiénsav-származékokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő. hogy a (II) képletű 5/?-kolénsavat (vagy 5/?-koladiénsavat) bázis jelenlétében halogénhangyasavalkilészterrel reagáltatjuk, az így kapott (III) általános képletű végy- és anhidridet — ahol R a jelentése alkilcsoport — bázikus közegben, pl. valamely alkálifémhidroxid vizes oldatában taurinnal reagáltatjuk, és a képződött (le) általános képletű 5,3-taurokalénsav-sót (vagy 5/?-taurokoladiénsav-sót) elkülönítjük és tisztítjuk. A fenti eljárásmódot az (A) reakcióegyenlet írja le — a képletekben Ra jelentése rövidszénláncú alkil-, pl. metil-, etil-, izobutil- stb. csoport, és M jelentése a fent megadott. Az (A) reakcióegyenletben kiindulási anyagként /d22 -5/?-kolénsavat tüntettünk fel, az eljárásban azonban a A3 izomerből is kiindulhatunk, amikor egyébként azonos körülmények között a megfelelő /J3 -5/?-taurokolénsav-származékokat kapjuk. Ha kiindulási anyagként zl22 -5/í-kolénsav helyett zJ 3 -22 -5/?-koladiénsavakat alkalmazunk, a megfelelő A 3' 22 -5ß-taurokoladiénsavakat állíthatjuk elő. A fenti eljárásban taurin helyett taurinamidot is felhasználhatunk. Ez esetben, egyébként azonos körülmények között, (IV) képletű A22-5ß-kolénsav-taurinamidot, vagy megfelelő kiindulási anyag esetén 5/?-koladiénsav-taurinamidot kapunk. Ha kiindulási anyagként taurin helyett taurinamidot alkalmazunk, a taurinamid a (III) általános képletű vegyes anhidrid közbenső termékekkel közvetlenül (IV) képletű zl22-5/?-kolénsav-taurinamid képződése közben reagál. Ezt az eljárásmódot a (B) reakcióegyenlet írja le. A képletekben Ra jelentése a fent megadott. A (B) reakcióegyenletben ugyan a /l22 -5/?-kolénsavtaurinamid szintézisét ismertettük, nyilvánvaló azonban, hogy ha a (II) képletű transz- A22-5ßkolénsav helyett a megfelelő zf3-5/?-kolénsavvagy zl3 > 22 -5/?-koladiénsav-izomerekből indulunk ki, egyébként azonos körülmények között állíthatjuk elő a zf3 -5/?-kolénsav-taurinamidot, ill. a J3' 22 -5^-koladiénsav-taurinamidot. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy kolénsav- vagy koladiénsav-halogenidet bázis jelenlétében taurinnal, vagy valamely megfelelő taurinsóval reagáltatunk. A szintézist egyszerűen végrehajthatjuk úgy, hogy taurin, vagy valamely megfelelő tau-4 rinsó lúgos oldatához kolenoilhalogenidet vagy koladienoilhalogenidet adunk, a reakciót azonban előnyösen oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy acetonban, hőközléssel, pl. a reakció-5 elegy visszafolyatás közben történő forralásával végezzük. Ezt az eljárásmódot a (C) reakcióegyenlet írja le. A képletekben X 1 jelentése halogénatom, pl. klór-, bróm- vagy jódatom, és M jelentése a fent megadott. Az egyenletben kiin-10 dulási anyagként a (Ha) általános képletű A22 -5/?-kolénsavhalogenidet tüntettük fel, nyilvánvaló azonban, hogy a megfelelő izomer savhalogenidekből kiindulva egyébként azonos körülmények között más 5/?-taurokolénsav- vagy 5/?-15 taurokoladiénsav-izomereket is előállíthatunk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott kolenoil- vagy koladienoil-halogenideket szokásos módon a megfelelő kolénsav vagy koladiénsav és valamely halogénezőszer, pl. tionil-20 klorid vagy hasonló vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A halogénezőszer fölöslegének eltávolítása után általában kellő tisztaságú, a reakcióhoz közvetlenül felhasználható savhalogenideket kapunk. 25 Az említett eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű zl22-5/?-kolénsavat szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) képletű 5/?-kolénsavat megfelelő haiogénezőszerrel, majd alkanollal vagy vízzel reagáltatjuk, és 30 a kapott (VI) általános képletű 5^-23-halokolanátokat vagy 5/?-23-halokolánsavakat valamely megfelelő reagenssel, pl. dimetilformamidban nátriumbromiddal és kalciumkarbonáttal kezelve (VII) általános képletű alkil-transz- A22-5ß-35 kolenátokká vagy transz- J 22 -5/?-kolénsavvá dehidrohalogénezzük. A (VII) általános képletű alkil-transz- zf22-5/?-kolenátokat — ahol Rb ükilcsoportot jelent — ezután valamely bázis vizes oldatával elhidrolizálhatjuk, majd savval kezelve 40 (II) képletű zí22-5/?-kolénsavvá alakíthatjuk. A gyakorlatban a (VII) általános képletű közbenső terméket felhasználás előtt általában valamely megfelelő oldószerrel extrahálva tisztítjuk. Az extrakcióhoz bármely hígítószert felhasználhatunk, amelyben a (VII) általános képletű kolenát közbenső termék szelektíven oldódik, így pl. széntetrakloridot, kloroformot, vagy metilénhalogenidet mint metilénkloridot, vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Azt találtuk, hogy 50 erre a ce i ra a szénhidrogének különösen alkalmasak, ugyanis a (VII) általános képletű alkil-Zl22-5/?-kolenát közbenső termékeket az egyéb anyagoknál szelektívebben oldják. Az extrakcióhoz szénhidrogén-típusú oldószerként pl. hexánt, 55 ciklohexánt, ligroint, keroszént vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A fenti eljárást a (D) reakcióegyenletben ismertetjük. Az egyenlet szerint halogénezőszerként széntetraklorid és foszfortribromid elegyében oldott brómot, hidro-60 génhalogenid-elvonószerként dimetilformamidos közegben nátriumbromidot és kalciumkarbonátot alkalmazunk, nyilvánvaló azonban, hogy a reakcióban egyéb, a fentiekkel ekvivalens halogénezőszereket és hidrogénhalogenid-elvonósze-65 reket is felhasználhatunk, s így, egyébként azo-2
