161114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trialkilszililoximino-szteroid-származékok előállítására
161114 2 3 elkülönítését, nagy hidrolizálóképességük ellenére, a találmány szerint úgy hajtjuk végre, hogy a terméket víz hozzáadásával kristályosan kicsapjuk, vagy a vizes fázisból protont nem szol-5 gáltató oldószerrel, előnyösen szénhidrogénekkel, pl. n-hexánnal vagy benzinnel extraháljuk. Amennyiben a reakcióhoz alkalmazott szteroid-ketoxim még egyéb, szabad fenolos, szekunder és/vagy tercier szénatomhoz kapcsolódó alio koholos hidroxil-csbportot is tartalmaz, úgy ez a hidroxil-csoport is szililezhető. A szteroid-vegyület acilezett hidroxil-csoportjai vagy éter-csoportjai, valamint az adott esetben jelenlevő halogén-helyettesítők, kettős- vagy hármas-köté-15 sek a reakcióban nem vesznek részt. Ketál-csoportok szintén nem reagálnak, így ebből adódóan a több keto-csoportot tartalmazó szteroidok kívánt esetben parciálisan ketálozhatók, majd a még szabad keto-csoportot tartalmazó vegyüle-20 tek oximokká, illetve oxim-szililéterekké alakíthatók át. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a trialkilszililoximino-szteroidok előállítását könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból 25 üzemi méretben, csekély munkaidő ráfordítással. Az eddig ismert eljárások hátrányai ezáltal kiküszöbölhetők. Az eljárás különös jelentősége a reakció szelektivitásában keresendő. Így pl. előállíthatók a 30 teljesen szililezett származékok, vagyis azok a trialkilszililoximino-szteroidok, amelyeknél mindegyik ketoxim-csoport, valamint az esetleg jelenlevő egyéb — a fenolos és a szekunder vagy tercier szénatomhoz kapcsolódó — hidroxil-cso-35 portok egyaránt szililezettek, illetve azok a trialkilszililoximino-szteroidok, amelyek tercier szénatomhoz kapcsolódó szabad alkoholos hidroxil-csoport jai érintetlenül maradnak. A trialkilszililoximino-szteroidok — ellentét-40 ben a relatív rossz oldhatóságú oximokkal szemben — rendkívül jó lipoid-oldhatósággal rendelkeznek, mely előre nem volt várható. A találmány szerinti eljárással előállított különböző vegyületek meglepően jó fiziológiai hatással ren-45 delkeznek. A vegyületeknek ez a hatása, párosúlya a jó lipoid-oldhatósággal, lehetővé teszi a vegyületek depó-preparátként (lassan felszívódó preparátumként) való felhasználását. Így pl. a találmány szerint előállított norétiszteron-szár-50 mazékok kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, melyekből megtermékenyítéstszabályozó gyógyászati készítmények állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi kivi-55 teli példákkal szemléltetjük. teljes mértékben el kell távolítani az acetamidot, illetve az N-trimetilszililacetamidot. Ez a művelet egyrészt igen költségigényes, másrészt nagy termelés veszteséggel jár. Ily módon ez az eljárás sem alkalmas a találmány szerinti vegyületek előállítására. A Biochim- Biophys. Acta 144, 691—694 (1967), valamint a J. A. C. S. 88, 3390—3395 (1966) leírja a 3ß, 17a-dihidroxi-20-metoxiimino-5-pregnén reakcióját bisz-trimetilszililacetamiddal a megfelelő 17a-szililéterekké, ahol is a 20-metoxiimino-csoport érintetlenül megmarad. Ezzel az eljárással szemben a találmány szerinti eljárás azzal az előnnyel rendelkezik, hogy igen rövid reakcióidő alatt elérhető a teljes, vagy kívánt esetben a szelektív átalakulás is. Az utóbbi különösen jellemző a találmány szerinti eljárásra; a gyógyászati igényeknek megfelelő termék egyszerű tisztítási műveletekkel, kitűnő termeléssel izolálható. A találmány célja eddig még ismeretlen, gyógyszerként felhasználható olyan szteroidvegyületek előállítása, melyek ketoxim-csoportjain trialkilszilil-csoporttal vannak helyettesítve. A találmány feladata eljárás kidolgozása ketoxim-csoport jain trialkilszilil-csoporttal helyettesített nagytisztaságú szteroidvegyületek előállítására üzemi méretben, mely eljárás a piridint — mint oldószert — és az ezzel kapcsolatos hátrányokat kiküszöböli. A találmány szerint a gyűrűrendszerben és/ vagy az oldalláncban egy vagy több ketoximcsoportot tartalmazó szteroid-származékokat —• melyek mind optikailag aktív formában, mind racemát formában fordulhatnak elő* melyeknél a molekula telített vagy telítetlen lehet és ezenkívül még fenolos, szekunder és/vagy tercier szénatomokhoz kapcsolódó szabad, észterezett vagy éterezett alkoholos hidroxil-csoportokat, ketál-csoportokat vagy más helyettesítőket, mint, halogénatomot, alkenil- vagy alkinil-csoportokat is tartalmazhatnak — hexaalkildiszilazánnal, előnyösen hexametildiszilazámial reagáltatva, vízzel keveredő, dipoláris, aprotikus oldószerben — pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy dimetilacetamidban — trialkilszüioximino-szteroidokká alakítjuk át. A szililezési reakció szobahőmérsékleten viszonylag kíméletesen és kvantitatív megy végbe, bár vízfürdőn való melegítéssel a reakciót gyorsítani lehet. A reakciósebesség növelhető, ha a reakcióelegyhez trimetilklórszilánt adunk olyan arányban, hogy a félszabaduló sósavat a hexametiídiszilazánból fejlődő ammónia megkösse. Az eljárásnak ez a módja különösen akkor előnyös, ha egyidejűleg más, a tercier szénatomhoz kapcsolódó alkoholos hidroxil-csoportot is kell szililezni. A találmány szerint előállított valamennyi trialkilszililoximino-szteroid származék már csekély savmennyiség jelenlétében hidrolizálódik és visszaalakul oximmá. Különböző esetékben már protont szolgáltató oldószer, pl. alkohol is elegendő a bomlás előidézéséhez. Különös eredményként megállapítható volt, hogy a trialkilszililoximino-szteroidok reakcióelegybŐI való 1. példa D-3-Metoxi-l7-trimetilszililoximino- ^WMW-ösztratrién 1 g D-3-metoxi-17-oximino-A1,3 ' 5(10) -ösztratriént 10 ml dimetilacetamidban oldunk és 3 ml hexametildiszilazánt adunk hozzá. A reakcióelegyet egy napon át szobahőmérsékleten állni 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
