161107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy szívre ható oxidobufatrienolid előállítására
161107 N,N-dibróm-benzolszulfonamiddal gyengén savas, pl. ecetsavas közegben egy indifferens oldószerben pl. dioxánban dolgozunk. A reakciót —30 C° és +30 C° közötti hőmérséklettartományban 30 percig vagy több óra leforgása alatt végezzük. Az így kapott V képletű halogénhidrinek a reakciókeverékben azonnal vagy elkülönítés után további tisztítás nélkül átalakíthatók a VI képletű 14,15 ^-oxido-vegyületekké. Ezt a reakciót gyenge bázisokkal pl. nátriumacetát/jégecet metanolos keverékével végezzük, amelynek 7,4 pH-értéke van vagy a reakcióelegyet bázikus, semleges vagy savas alumíniumoxiddal, a kromatográfiás eljáráshoz hasonlóan kezeljük, egy alumíniumoxidhoz képest inert oldószerben vagy tercier szerves bázisokkal, mint piridinnel, kollidinnel, trietilaminnal vagy 1,5--diazabiciklo [4.3.0]-5-nonénnal. A VI képletű acilezett vegyületek elszappanosítása az I képletű vegyületekké a cukorkémiában ismert módon, illetve acilezett szívglikozidok elszappanosításához hasonlóan történhet pl. metanolos ammónia vagy vizes metanolos káliumhidrogénkarbonáttal, alkálifém-alkoholáttal vagy alkáliföldfém-alkoholáttal. A találmány szerinti eljárás sikeres keresztülvitele ezért tekinthető meglepőnek, mivel egyrészt az adott feltételek mellett a 3-helyzetű cukor-rész is lehasadhatott volna, másrészt nem volt előre látható, hogy a IV általános képletű vegyületekben a Ai és AVt helyzetben jelenlevő két izolált kettős kötés közül a zl14 kettős kötés szelektív módon a 14,15-halogénhidrinné átalakítható. A találmány szerint előállított I képletű vegyület erősen pozitív inotropiás hatású, és ennek folytán erős szívhatékonysága van. Az állatkísérleteket a pitvar-próbával vagy izolált tengeri malac szíven kálium kiválasztási próbával végezhetjük. A vegyület glikozida alakjában az összehasonlítható aglikonokkal szemben előnyösebb oldhatósággal, a szervezetben való jobb eloszlathatósággal és felszívódással tűnik ki. Ennek folytán a vegyület felhasználható szívkárosodások, főként szívelégtelenség és tachycardia orvosi kezelésére. A vegyületet előnyösen tabletta vagy drazsé alakjában perorálisan adagoljuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a szokásos segédanyagokat és vívőanyagokat, mint pl. tejcukrot, keményítőt, tragantot stb. is tartalmaznak. Az előállított vegyület közbenső vegyületként további szívre hatásos szteroidok előállításánál is alkalmazható pl. a glikozid részben végbemenő származék-képzés segítségével. Így pl. szokásos ecetsavanhidrides acilezéssel az O-acil származékokat állítjuk elő, metilezéssel — metiljodid felhasználásával — pedig a metoxi-vegyületekhez jutunk. Emellett ciklusos származékok; mint acetonidok vagy ortokarbonátok (klórhangyasav-származékokkal való reakciónál) is képezhetők a cukorrész 2' és 3'-helyzetében levő OH-csoportokkal. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. Az olvadáspontokat dr. Tottoli (Büchl) készülékkel határoztuk meg. a) Proszcillaridin-triacetát 5 g proszcillaridint 62 ml piridinben oldunk, 33 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, 2 és félóra 5 hosszat 100 C°-on melegítjük, végül 16 óra hoszszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket 2 liter jeges vízbe bekeverjük, a kapott csapadékot vízzel mossuk, foszforpentoxid felett szárítjuk. További tisztítás céljából kevés 10 metilénkloridban felvesszük és kovasavgélen szűrjük. A metilénkloriddal és etilacetáttal kapott egyesített eluátummaradékokat petroléterrel kristályosítjuk. 6 g 135—145 C° olvadáspontú termékhez jutunk. 15 [a]o: —64,9° (kloroform). b) 3/?-hidroxi-bufa-4, 14, 20, 22-tetraenolid, 3/?-(a-L-ramnopiranozid-triacetát). 5 g proszcillaridin-triacetátot 20 ml benzolban és 11 ml piridinben oldunk, majd 0 C°-on 23 ml 20 olyan elegyet adunk hozzá 10 perc leforgása alatt, amelyet 30 ml benzolból, 10 ml piridinből és 2 ml tionilkloridból készítettünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 C-on még tovább keverjük. A reakciókeveréket ezután 100 ml jeges 25 vízre öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot egymás után híg sósavval, vízzel, 2 n nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából a maradékot benzol-30 dietiléter elegyben felvesszük és kovasavgélen szűrjük. A szürlet bepárlása után a kapott maradékot körülbelül 25 ml vízzel kikeverjük, a kristályos terméket leszűrjük és foszforpentoxid felett szárítjuk. Olvadáspont: 106—112 C°. 35 [a]o' : —46,4° (metanol). c) 3£-hidroxi-14,15/J-oxido-14/?-bufa-4, 20, 22--trienolid-3/Ha-L-ramnopiranozid-triacetát). 3 g 3/3-hidroxi-bufa-4, 14, 20, 22-tetraenolid, 3/?-(a-L-ramnopiranozid-triacetát)-ot 70 ml 40 dioxánban oldunk, majd egymás után 14,4 ml vizet, 1,5 ml jégecetet és 1,2 g N,N-dibrómbenzolszulfonamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 2 óra hosszat sötét helyen 0 C°-on állni hagyjuk, majd jéghideg nátriumtioszulfát-oldatra öntjük. A csapadékot kiszűrjük és szobahőmérsékleten foszforpentoxid felett nagyvákuumban szárítjuk. Az így kapott 14.15-brómhidrint azonnal feldolgozzuk. 50 2,8 g brómhidrint 80 ml metilénkloridban oldunk, 30 g II. aktivitású „Woelm"-féle semleges alumíniumoxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet fény kizárásával 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az alumíniumoxid ki-55 szűrése után, amelyet néhányszor friss metilénkloriddal mosunk, a kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metanol-dietiléter elegyből kristályosítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 147—151 C°. 60 [a ] 2 D ft : - 64,6° (kloroform). Elemi analízis: C: 66,4%, H: 6,8%, O: 27,1%. d) 3/3-hidroxi-14,15^-oxido-14yS-bufa-4, 20, 22--trienolid-3/?-(a-L-ramnopiranozid). 800 mg c) szerinti terméket 60 ml vízmentes 65 metanolban oldunk és 12 ml 0 C°-on telített me-2
