161107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy szívre ható oxidobufatrienolid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. IV. 8. (HO 1369.) 5277 Német Szövetségi Köztársaságbeli elsőbbsége: 1970. IV. 8. (P 20 16 704. 8) Közzététel napja: 1972. II. 28. Megjelent: 1972. X. 30. 161107 Nemzetközi osztály: C 07 c 173/04 ^<«^ifl% Krw* !_*hiiti% Feltalálók: dr. Radscheit Kurt vegyész, Kelkheim/Taunus dr. Stäche Ulrich vegyész, Hofheim/Taunus, dr. Fritsch Werner vegyész, Neuenhain/Taunus, dr. Haede Werner vegyész, Hofheim/Taunus, prof. dr. Lindner Ernst orvos, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius Brüning, Frankfurt/ Main, Német Szövetségi Köztársaság Űj szívre ható oxidobufadienolid és eljárás előállítására A szteroid-bufadienolid csoportból eddig ismertté vált a szteroid-váz 14,15 /^-helyzetében epoxid-szerkezetű vegyületek mint pl. a rezibufogenin, marinobufagin és a cinobufagin olyan varangy-bufadienolidok közé tartoznak, amelyeknél a több szívglikozidákban meglevő cukorkomponens hiányzik. Emiatt a szívgyógyászatban nem kerülnek alkalmazásra. Az 1812 946 sz. NSZK szabadalmi leírás szerint az erős szívgyógyászati hatású 14,15 /?-oxidokardadienolidok és -bufatrienolidok előállítására olyan módszert javasoltak, miszerint a 3-oxokardatrienolideket és -bufatetraenolideket N-halogénamidokkal reagáltatnak, végül a kapott vegyületről halogénhidrogént lehasítanak. Ezeknek a vegyületeknek további kutatásánál meglepő módon azt találtuk, hogy a zf'-anhidromarinobufagin a-L-ramnozidja, az I képletű 3 ß-hidroxi-14,15 ^-oxido-14 ß-bufa-4, 20, 22-trienolid 3/9-(a-L-ramnopiranozid) állítható elő, ha a II képletű proszcillaridint egy acilező szerrel reagáltatjuk, a kapott III képletű acilátot vízlehasító szerekkel kezeljük, az így kapott IV. képletű J14-olefint N-halogénamidokkal vagy hipohalogénes savakkal reagáltatjuk, a kapott V képletű halogénhidrint halogénhidrogén lehasító szerekkel kezelve a VI képletű epoxiddá átalakítjuk és ez utóbbiból végül a szabad L-ramnozidot elszappanosítással kinyerjük. A szintézis részműveleteit az A-reakcióvázlaton szemléltetjük. A proszcillaridin acilezését a III képletű aciláttá ismert módon végezzük, pl. akként, hogy a 5 proszcillaridint monokarbonsavak savhalogenidjeivel vagy anhidridjeivel reagáltatjuk. A monokarbonsavak acilgyokéként pl. a következők jönnek számításba: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, benzoil- és p-nitrobenzoil-gyökök. 10 A dehidratálást (III—IV) úgy végezzük, hogy a III képletű 14-hidroxi vegyületet vízlehasító szerekkel kezeljük. Erre a célra pl. tionilkloridot, foszforoxikloridot vagy szulfurilkloridot alkalmazunk tercier bázisok jelenlétében. Előnyö-15 sen piridines közegben tionilkloriddal dolgozunk és a reakcióelegyhez egy inert oldószert, mint benzolt, toluolt, dietilétert, tetrahidrofuránt, kloroformot vagy metilénkloridot adunk. A dehidratálás szuszpenzióban vagy oldatban hajtható 20 végre. A reakciót —30 C°-tól az oldószer keverék forráspontjáig, előnyösen azonban 0 C°-on végezzük. A reakció időtartama 30 perctől 20 óráig terjed. A vízlehasítást pl. tionilklorid/piridin felhasználásával 0 C°-on 2 óra hosszat végezzük. 25 A IV képletű olefinekből az V képletű halogénhidrinek előállítása az analóg eljárásoknál ismert módon N-halogénamiddal vagy hipohalogénes savakkal történhet. Pl. N-brómacetamiddal perklórsav jelenlétében vagy előnyösen aro-30 más szulfonsavak N-brómszulfonamidjaival, pl. 161107