161100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofénéterek előállítására
5 161100 6 inert oldószerben pl. benzolban vagy homológjaiban, adott esetben megemelt hőmérsékleten folytatjuk le. A VII általános képletű aminők pl. úgy állíthatók elő, hogy valamely megfelelő II általános képletű étert ftálimid-káliummal reagáltatunk és az így kapott ftálimid vegyületet ismert reakciófeltételek alkalmazásával hidrazinolízisnek vetjük alá. A VIII általános képletű kiindulóanyagok pedig úgy állíthatók elő, hogy pl. az alábbi képletű H2 N—R 2 arilaminokat először halogénhidrinnel reagáltatva a megfelelő bisz-/?-hidroxietil-vegyületekké alakítjuk át, az utóbbit pedig a szokásos halogénezőszerekkel, pl. foszforpentakloriddal ismert módon reagáltatva reakcióképes észterként a sósavval képzett észtert kapjuk. e) A IX általános képletű vegyületek előnyösen reakcióképes észtereik, pl. sósavval, metilkénsawarvagy metánszulfonsavval képzett észtereik alakjában alakíthatók át a X általános képletű vegyületekké, emellett a d) reakcióváltozatban ismertetett reakciókörülményeket tartjuk be. A IX általános képletű vegyületek a VIII általános képletű vegyületekhez hasonló módon a megfelelő aminokból halogénhidrinnel és a képződött bisz-^-hidroxietil vegyületek ha^ logénezőszerekkel, pl. foszforpentakloriddal való kezelésével állíthatók elő. f) A XI általános képletű piperazidok redukcióját pl. ismert módon fémhidridekkel, pl. lítiumalumíniumhidriddel végezzük. A kiindulóanyagokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő klóracetilpiperazidokat a IV általános képletű vegyületekkel, célszerűen alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóik alakjában szokásos módon reagáltatjuk. A megfelelő klóracetil-piperazidot úgy kapjuk, hogy pl. a megfelelő piperazin-származékot valamely alkalmas klórecetsav származékkal, pl. klóracetilkloriddal kezeljük. g) A találmány szerinti vegyületek előállíthatók továbbá a XII általános képletű diaminoknak, pl. N-o-tolil-N'-/?-[tienil-(3)-2-karbometoxi]-etil-etiléndiaminnak és az etilénglikol reakcióképes észtereinek reagáltatásával. Az etilénglikol reakcióképes észtereit pl. sósavval, metilkénsavval vagy metánszulfonsavval, előnyösen 1,2-dibrómetánnal képezzük. Oldószerként a reakciónál előnyösen alkoholokat használunk. A reakció adott esetben megemelt hőmérsékleten végezhető. Szükség esetén a magasabb reakcióhőmérsékletet úgy érjük el, hogy magasabb forrpontú alkoholt, pl. n-butanolt alkalmazunk. A XII általános képletű kiindulóanyagok, pl. a megfelelő II általános képletű étereknek, pl. 1- [2-karbometoxi-tienil-(3)] -3-brómpropánnak alkalmas etiléndiamin származékokkal, pl. N-feniletiléndiaminnal való reagáltatásával állíthatók elő alkoholos közegben, adott esetben megemelt hőmérsékleten. Ha az előállított vegyületekben Rí szubsztituens karbonsavas észter-csoporttal helyettesített tioféngyűrűt jelent, akkor ez önmagában ismert módon karbonsavvá elszappanosítható, a kapott karbonsav pedig szokásos módon, pl. jégecetben való melegítéssel dekarboxilezhető. A karbonsavas észter-csoport szokásos módon 5 másfelől a hidroximetil-csoporttá redukálható pl. forrponthőmérsékletű dietiléterben vagy tetrahidrofuránban lítiumalumíniumhidriddel. Ha a találmány szerinti vegyületek az előállítás során sók alakjában képződnek, akkor ezek 10 a szabad bázisokká alakíthatók át, míg az eljárás folyamán kapott bázisok savak hozzáadásával savaddíciós sókká alakíthatók át. Gyógyszerként történő felhasználásra célszerűen a nem toxikus savakkal képzett sók jön-15 nek számításba. Ilyen típusú szerves vagy szervetlen savakként a következőket soroljuk fel: sósav, hidrogénbromid és hidrogénjodid, foszforsav, kénsav, amidoszulfonsav, metilkénsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, 20 borostyánkősav, borkősav, tejsav, maionsav, fumársav, citromsav, almasav^ nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetursav, embonsav, naftalin-1,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, p^aminoszalicilsav, hidroxietánszulfonsav, ben-25 zolszulfonsav vagy savas csoportokat tartalmazó műgyanták. A találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakodinamikus hatást mutatnak. Kü» lönösen a-adrenergvégkészülékbénító hatásuk 30 fokozott, ezenkívül pl. szedatív, vérnyomáscsökkentő és értágító hatásuk is van. Az a-adrenergvégkészülék-bénító hatás meghatározására tengeri malac ondóhólyag-próbát végeztünk. (V. ö. Brigger, J. Helv. Physiol. Acta 35 3, 117, 1945.) Ennél a kísérletnél az izolált szerven a vizsgált készítmény dózisát úgy állapítottuk meg, hogy azt a dózist tartjuk hatásosnak, amely az 1,2X10-* g/ml adrenalinnal kiváltott kontrakciót 50%-kal gyengíti. Ez a dózis pl. a 40 találmány szerint javasolt 3-[3-(4-fenil)-piperazinil-(l)] -propoxi-tiofén-monohidroklorid esetében 0,5—10~7 g/ml. Az ondóhólyag-próba esetében hasonló hatású 45 ismert szintetikus vegyületekkel szemben a találmány szerinti vegyületek szedatív hatása hangsúlyozandó, amelynek különleges szerep jut tekintettel a specifikus terápiás felhasználási lehetőségre. A 3-[3-(4-fenil)-piperazinil-(l)]-pro-50 poxi-tiofén-monohidroklorid szedatív hatása különböző állatfajtáknál, pl. egéren, patkányon, tengerimalacon és kutyán már 10 mg/kg szubkután dózisban kimutatható. A gyógyászatilag hatásos dózis nagysággal 55 összehasonlítva a vizsgált vegyületek toxicitása rendkívül csekély. Így pl. a DL50 érték a 3-[3--(4-feml)-piperazinü-(l)]-propoxi-tiofén-monohidroklorid esetében 30—35 mg/kg intravénás adagolás, a DL50 értéke szubkután adago-60 lásnál körülbelül 300 mg/kg, szájon át történő beadásnál körülbelül 3000 mg/kg. A találmány szerint előállított vegyületek farmakodinamikai hatásuk és a viszonylag csekély toxicitásuk miatt a sokkok, migrének, magas 65 vérnyomás, valamint a végtagok vérkeringési 3
