161047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-5,6-oxido-pregnánok delta4-3-oxo- pregnánokká történő átalakítására
161047 10 5. példa 12,6 g 16a-metil-5a,6a-oxido-3j(?,17a,21-trihidroxi-20-oxo-pregnán-21-acetát 60 ml metilénkloriddal készített oldatát 0 C° hőmérsékletre hűt- 5 jük és hozzácsepegtetünk 3,7 ml 57%-os vizes jódhidrogén-oldatot. Az elegyet 5 percig keverjük, miközben kristályos csapadék válik ki. Az elegyhez 1 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-olda tot adunk, a színtelen szilárd termé- 10 ket leszívatással szűrjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. Az így kapott nyers 16ametil-6j?-jód-3/?,5a,17a,21-tetrahidroxi-20-oxo-pregnán-21-acetát 117—118 C°-on bomlás közben olvad. 15 A fenti módon kapott jódhidrint 24 ml acetonban oldjuk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük és folytonos sugárban 10 ml Jones-reagenst adunk hozzá, miközben az elegy hőmérséklete 7 C°-ra emelkedik. Az elegyet 5 percig 20 keverjük, majd 1600 ml vízzel hígítjuk, a szilárd terméket leszívatással szűrjük és megszárítjuk. Az így kapott 14 g 16a-metil-6/?-jód-5a,17a,21--trihidroxi-3,20-dioxo-pregnán-21-acetát 118— 122 C°-on bomlás közben olvad. 25 Ezt a 3-oxo-jódhidrint 400 ml metilénkloridban oldjuk, 10 ml jégecetet adva hozzá. Az elegybe hidrogénklorid-gázt vezetünk be telítődésig, majd 1 óra hosszat keverjük. Ezután 100 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-oldatot 30 adunk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A színtelen szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk és így 9 g 16a-metil-kortexolon-21-acetá- 35 tot kapunk, amely 160—163 C°-on olvad. 6. példa 4,04 g 3jő,16a,17a-trihidroxi-5ct,6a-oxido-20- 40 -oxo-pregnán-16,17-acetonid 20 ml metilénkloriddal készített oldatát 0 C° hőmérsékletre hűtjük és hozzácsepegtetünk 1,3 ml vizes 57%-os jódhidrogénsavat. Az elegyet 5 percig keverjük, 1 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-olda- 45 tot adunk hozzá és szilárd nátriumkarbonáttal semlegesítjük. A színtelen szilárd terméket leszívatással szűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 5 g3jg,5a,16a,17a-tetrahidroxi-6/?-jód-20-oxo-pregnán-16,17-acetonidot kapunk, amely 106— 50 108 C°-on bomlás közben olvad. Ezt a terméket acetonból történő átkristályosítással tisztítjuk. 2 g fenti módon kapott jódhidrint 20 ml acetonban oldunk. Az oldatot 0 C° hőmérsékletre 55 hűtjük és 0,95 ml Jones-reagenst adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos réteget elkülönítjük, hidrogénklorid-gázzal telítjük és szobahőmérsékleten 1 60 óra hosszat keverjük. Ezután 20 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A szerves oldószeres fázist ezután elkülönítjük, vízzel alaposan mossuk és vákuumban bepároljuk. A mára- 65 dékot acetonból átkristályosítjuk; 1,4 g 16al7ct-dihidroxi-progeszteron-16,17-acetonidot kapunk amely 213—216 C°-on olvad. 7. példa 25,2 g 3^,17a,21-trihidroxi-5a,6a-oxido-16a-metil-20-oxo-pregnán-21-acetátot 120 ml metilénkloridban szuszpendálunk és jégfürdőben történő hűtés közben hozzácsepegtetünk 8 ml (1 mólekvivalens) 57%-os vizes jódhidrogén-oldatot. A jódhidrogénsav-hozzáadás befejezése után néhány perc alatt teljes oldódás következik be és vöröses narancsszínű oldatot kapunk, amelynek hőmérséklete kb. 3—5 C°. További keverés közben az elegy hamarosan megszilárdul és sűrű kristályos tömeg alakjában kapjuk a jódhidrint. 400 ml acetont adunk hozzá, amikoris a termék újból oldatba megy át. Ehhez az oldathoz kb. 20 C° hőmérsékleten 32 ml Jones-reagenst adunk folytonos sugárban, amikoris a hőmérséklet kb. 37 C°-ra emelkedik. Az elegyet 20 percig keverjük melegítés nélkül, eközben a reakcióelegy hőmérséklete 35 C° körül marad. Utána 1400 ml vizet adunk a reakcióelegyhez; a zöld színű vizes réteget előbb 200 ml metilénkloriddal (az alsó réteg térfogata kb. 510 ml), majd 100 ml metilénkloriddal (az alsó réteg térfogata kb. 150 ml) extraháljuk. A csaknem teljesen színtelen egyesített metilénkloridos oldatot 500 ml vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 240 ml jégecetben, 25 ml 57%-os vizes jódhidrogénsavat adunk hozzá és a kapott vörös színű elegyet 2 óra hosszat keverjük. Ezután 200 ml metilénkloriddal hígítjuk és 1 liter vízzel kirázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és a vizes fázist háromszor mossuk 100—100 ml metilénkloriddal. A metilénkloridos rétegeket egyesítjük, a bíborszínű metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, majd 100 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénszulfit-oldattal V2 óra hosszat keverjük. A színtelen szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 25 ml piridin és 25 ml ecetsavanhidrid elegyével melegítve oldjuk és az oldatot 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután beleöntjük 25 ml tömény sósavat tartalmazó 250 ml vízbe. Az elegyet 2 óra hoszszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 21,5 g nyers 16ct-metil-•kortexolon-21-acetát 157—162 C°-on olvad. Izopropilalkoholból történő átkristályosítás után 20 g lényegileg tiszta, 160—164 C°-on olvadó terméket kapunk. További bepárlással 0,5 g második kristály-generációt kapunk és így a teljes hozam az elméleti mennyiség 85%-ának felel meg. 8. példa 25 g 3/?,17a,21-trihidroxi-5a,6-oxido-16a-metil-20-oxo-pregnán-21-acetát 30 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához jégfürdőben történő hűtés (0 C°) közben hozzácsepegtetünk 8,8 5
