161045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített amino-pirido-tieno-pirimidin-származékok és ezek sói előállítására

161045 15 16 -tetrahidro-tieno[2,3-c]-piridin-hidroklorid sójához jutunk, amelynek olvadáspontja 221°. 36 g 2-amino-3-karbamil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint 200 ml formamiddal 5 óra hosszat olajfürdőben 175—180° közötti hő- s mérsékleten melegítünk. Jeges hűtés után a kivált kristályokat lenuccsoljuk, majd kevés etilalkohollal, acetonnal és éterrel mossuk. Az így kapott V képletű 4-hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin ol- 10 vadaspontja 224—226°, kitermelés: 45%. 14,7 g V képletű bázist 340 ml vízmentes etanolban feloldunk, majd 33,5 ml 2 n etanolos sósavat adunk hozzá. A kivált kristályokat lenucscsoljuk, etanol-víz-elegyből átkristályosítjuk, a 15 kapott kristályokat pedig etanollal és éterrel mossuk. Az előállított 4-hidroxi-7-metil-5,6,7,8--tetrahidro-pirido [4',3' :4,5] tieno [2,3-d] pirimidin-hidroklorid-hidrát olvadáspontja 315—317°. 13 g 4-hidroxi-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-piri- 20 do [4',3' ;4,5-] tieno [2,3-d] pirimidin-hidroklorid-hidrátot 200 ml foszforoxikloriddal 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A szilárd anyagot lenuccsoljuk, 400 ml forró vízben feloldjuk, majd szűrjük. A szűrletet 2 n nát- 25 riumhidroxiddal 7,5 pH-értékre állítjuk be, a kivált kristályokat lenuccsoljuk és metanol-vízelegyből átkristályosítjuk. Ily módon a VI képletű 4-klór-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin izolálható, ol- 30 vadáspontja 112—114°, kitermelés: 52%. 15 g VI képletű bázist 200 ml vízmentes etanolban feloldunk és az oldathoz 31,4 ml 2 n etanolos sósavat adunk. Lehűtés után a kivált kristályokat lenuccsoljuk és acetonnal mossuk. Ily 35 módon a 4-klór-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' :4,5] tieno [2,3-d] pirimidin monohidrokloridjához jutunk, amelynek olvadáspontja 324° (bomlik). A pirimidin-gyűrűvé való kondenzációhoz a 40 továbbiakban ismertetett módon előállított vegyületek is alkalmazhatók: 226 g l-metil-piperidon-(4), 226 g ciánecetsavas etilészter és 70 g kén 600 ml vízmentes etanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 45 200 ml morfolint csepegtetünk oly módon, hogy a hőmérséklet 60° fölé ne emelkedjen. A reakcióelegyet még 3 óra hosszat 40° belső hőmérsékleten tovább keverjük. Lehűtés után a kristályokat lenuccsoljuk, majd kloroformban fel- 50 oldjuk, a kloroformos oldathoz petrolétert adunk és a kivált kristályokat ismét lenuccsoljuk. Az így kapott 2-amino-3-karbetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin olvadásvas etilészter és 70 g kén 600 ml vízmentes eta- 55 pontja 101—102°, kitermelés 70%. 0,287 g előbbi bázist 4 ml etanolban feloldunk és az oldathoz 1,2 ml etanolos sósavat adunk. Lehűtés után a kivált kristályokat lenuccsoljuk. A 2-amino-3-karbetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 60 -tieno[2,3-c]pirimidin-hidroklorid olvadáspontja 243—245°. 12 g 2-amino-3-karbetoxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridint 70 ml metanolban és 70 ml 2 n nátriumhidroxidban visszafolyatás 65 közben melegítünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, 2 n sósavval semlegesítjük és a kivált kristályokat lenuccsoljuk. Ily módon a 2--amino-3-karboxi-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]píridinhez jutunk, amelynek olvadáspontja 169° (bomlik), kitermelés: 32%. 2. példa 17 g nyers cisz-4-klór-6,8-bisz-(p-klórfenil)-7--metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-hidrokloridot 70 ml /?-dietilaminoetilaminba adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyatás közben 15 percig forraljuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot 95%-os etanollal eldörzsöljük és a kristályokat leszivatjuk. Ily módon az VII képletű eisz-4-(/?-dietilamino-etilamino)-6,8-bisz-(p-klórfenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidinhez jutunk, amelynek olvadáspontja 177—179°. Metilénklorid-etanol-elegyből történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 179—181°, kitermelés: 82%. 540 mg előbbi módon előállított bázist 5 ml metanolban melegítés közben szuszpendálunk és 1,1 ml 2 n etanolos sósavat adunk hozzá. Éter hozzáadására kristályosodás lép fel. A kivált kristályokat lenuccsoljuk és etanol-éterből kristályosítjuk. Ezzel a módszerrel a cisz-4-(/?-dietilamino-etilamino)-6,8-bisz-(p-klórfenil)-7--metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-dihidroklorid sója állítható elő, amelynek olvadáspontja 240—245° (bomlik). A kiindulóanyagként használt cisz-4-klór-6,8--bisz-(p-klórfenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirimidin előállítása az alábbi módon történhet: 61 ml 8,2 n etanolos metilaminoldathoz —20°on 30 g jégecetet csepegtetünk 50 ml vízmentes etanolban. A metilamin-acetát-oldathoz erős hűtés közben 29 g aceton és 140,5 g p-klórbenzaldehid keverékét adjuk, majd az elegyet még 7 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat lenuccsoljuk, etanollal mossuk, amikoris az l-metil-2,6-bisz-(p-klórfenil)-piperidon-(4)-hoz jutunk, amelynek olvadáspontja 142°, kitermelés: 30%. 500 g l-metil-2,6-bisz(p-klórfenil)-piperidon-(4), 126 g ciánacetamid és 48 g kén szuszpenziójáhóz 3 liter vízmentes etanolban 150 ml morfolint adunk és a reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után a kristályokat lenuccsoljuk, majd etanollal és éterrel mossuk. Az így kapott VIII képletű cisz-2-amino^3-karbamil-5,7-bisz-(p-klórfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c] piridin olvadáspontja 236°, kitermelés: 53%. 179 g cisz-2-amino-3-karbamil-5,7-bisz-(p-klórfenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[(2,3-c] piridint 1030 ml ecetsavanhidridben és 1030 ml ortohangyasavas etilészterben 10 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet végül szárazra pároljuk, a maradékot B