161045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített amino-pirido-tieno-pirimidin-származékok és ezek sói előállítására

161045 6 vidszénláncú alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal, főként klóratommal helyettesített fenilcsoport, alko szubsztituens egyenes vagy elágazó, rövidszénláncú alkiléncsoport, amely a két nit- 5 rogénatomot két szénatommal választja el, R„ szubsztituens jelentése a fenti, Re és R7 szubsztituens azonos vagy egymástól eltérő rövidszénláncú alkilcsoport. Az (Ib) általános képletű vegyületek sorából 10 konkrétan a cisz-4-(/?-dietilamino-etilamino-6,8--bisz-(p-klórfenil)-7-metil-5,6,7-tetrahidro-pirido[4', 3' : 4,5] tieno [2,3-d]-pirimidint és a cisz-4(/?-dimetilamino-etilamino)-6,8-bisz-(p-ldór-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4' 15 3':4,5] tienol[2,3-d]-pirimidint említjük. Ez utóbbi pl. dihidrokloridsója alakjában albinoegereken perorális négy egymást követő napon , történő beadás esetén 100 mg/kg dózisban (a szabad bázisra számítva) kifejezett maláriellenes 20 hatást mutat. Az utóbbi vegyület hatásos a ,,Cloroquin"-rezisztens Plasmodiumok ellen is. Az új vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. A találmány szerint úgy járunk el, hogy va- 25 lamely (II) általános képletű 4-X-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4', 3' : 4,51 tieno[2,3-d]-pirimidinben — ahol R„, R2, R'2 R3, R'3, R4 és R5 jelentése a fenti és az X szubsztituens valamely reakcióképesen észterezett vagy éterezett hidr- 30 oxilcsoport, ammóniumcsoport, merkaptocsoport vagy szulfonilcsoport—, az X szubsztituenst a I fentiekben meghatározott Rí—N -alk—Ro amini-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoportra kiese- 35 réljük. A reakcióképesen észterezett hidroxilesoportok közül elsősorban az erős szervetlen savakkal észterezett hidroxilcsoportokat említjük, ilyen pl. a halogénatom, mint a klór- vagy 40 brómatom, vagy valamely erős szerves savval, mint szerves szülfonsavval, pl. p-toluolszulfonsavval észterezett hidroxilosoport. Éterezett hidroxilcsoportként elsősorban a rövidszénláncú alkoxicsoportok, pl. metoxi- vagy etoxicso- 45 port, vagy az aralkoxicsoportok, mint a benziloxicsoport jön számításba. Az ammóniumcsoportók közül főként a trialkilammónium, mint a rövidszénláncú trialkílammóniumcsoportokat, pl. a trimetilammóniümcsoportot említjük. A mer- 50 kaptocsopórtok különösen szabad vagy éterezett mérkaptocsoportok, mint rövidszénláncú alkilmerkapto-, pl. metilmerkapto- vagy etilmerkaptocsoportok, vagy aralkilmerkapto-, mint benzilmerkaptocsoportok lehetnek. A szulfonilcso- 55 port főként rövidszénláncú alkilszulfonilcsoportot, így metilszulfonilcsoportot jelenthet. Az X szubsztituenst úgy cseréljük ki az Ri-N-alk-Ro képletű amino-(rövidszénláncú)-alkilaminocsoportra, hogy a kiindulóanyagot vala- 60 mely megfelelő, a nitrogénatomon legalább egy ! hidrogénatomot tartalmazó Ri-NIÍ-alk-Ro képletű amino-(rövidszénláncú)-alkilaminnal reagáltatjuk, ahol a szubsztituensek jelentése, a 65 fenti. E reakciót szokásos módon, előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük, kívánt esetben pedig az amino-(rövidszénláncú)-alkil~ aminból felesleget alkalmazunk. Az utóbbi reakciót hígítószer jelenlétében vagy távollétében, adott esetben zárt edényben, nyomás alatt és/ vagy inersgáz-atmoszférábah végezzük. Az előállított vegyületekbe a szubsztituensek értelmezési tartományán belül egyéb szubsztituensek bevihetők, a meglevő szubsztituensek pedig átalakíthatók vagy lehasíthatok. Így pl az

előállított 4-[amino-(rövidszénláncú)-alkilamino]-,6,7,8-tetrahidro-pirido-[4', 3:4,5]tienol [2,3-d]-pirimidinben, amely a 4--helyzetű hidrogénatom vagy az amino-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport véghelyzetű aminő-csoportjának nitrogénatomján legalább egy hidrogénatomot tartalmaz, a hidrogénatom kicserélhető pl. a 4-amino^(rövidszénláncú)-alkilamino-csoportnál megadott szubsztituensekkel. A hidrogén szubsztitúciója pl. egy megfelelő alkohol reakcióképes észterével vagy valamely epoxiddal való reagáltatással történhet. A reakcióképes észtereket elsősorban erős szervetlen vagy szerves savakkal, előnyösen halogénhidrogénsavakkal, mint sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, kénsavval vagy arilszulfonsavakkal, mint benzol-, p-brómbenzol- vagy p-toluolszulfonsavval képezzük. A reakció ismert módon, előnyösen egy bázisos kondenzálószer jelenlétében hajtható végre. Az előbb említett amino-csoportok helyettesítése reduktív úton is történhet, pl. akként, hogy a végterméket egy megfelelő oxi-vegyülettel, mint aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk, végül vagy egyidejűleg a kapott kondenzációs terméket redukáljuk. A hivatkozott Oxovegyületek reakcióképes funkciós oxo-származékok, mint acetálok, acilálok, enoléterek vagy enolészterek alakjában is használhatók. A redukciót pl. platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy hangyasavval végezzük. A kondenzációs termékként kapott Schiff-féle bázist azonban egy di-(köny,nyűfém)-hidrid, mint pl. alkálifém-alkáliföldfémhidrid, nátriumbórhidrid vagy litiumalumíniumhidrid segítségével is redukálhatjuk. A fenti reakciók szokásos módon végezhetők előnyösen az analóg reakciókra leírt reakciófeltételek mellett. Az aromás gyűrűn szabad hidroxil-csoportot tartalmazó végtermékek éterezhetők vagy acilezhetők. Az acilezést ismert módon pl. karbonsavakkal végezzük vagy ahhoz a karbonsavak reakcióképes funkciós származékait pl. az alábbiakban felsoroltakat alkalmazzuk. Az éterezést ismert módon pl. egy alkanol reakcióképes észterével történő reakció útján, előnyösen egy erős bázis jelenlétében folytatjuk le. Az acilezett hidroxil-csoportot tartalmazó végtermékek szabad hidroxil-csoportot tartalmazó termékké alakíthatók át. Az acilezett hidroxil-csoportokat a fentiekben már felsoroltuk. A lehasítást hidrolízis útján, az adott körülményektől függően savasán vagy lúgosán katali-