161045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-helyettesített amino-pirido-tieno-pirimidin-származékok és ezek sói előállítására

21 161045 22 tályosítjuk. 15 g előbbi módon előállított kristályos terméket forrón vízmentes etanolban feloldunk és 53 ml 1 n etanolos sósavat adunk hozzá. Ekkor a 2-amino-3-karbatoxi-6-izobutiI-4,5,-6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin-hidrokolridsója válik ki, amelynek olvadáspontja 205—208°, kitermelés: 95%. 10. példa Az előbbi példák szerint 4-klór-7-szek-butil-5,6,7,8-tetr.ahidro-pirido[4',3' : 4,5] tieno [2,3--d] pirimidin és e-piperidino-pentilamin reagáltatásával a XIX képletű 4-(£-piperidino-pentilamino)-7-szek,-butil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4',3' : 4,5] tieno [2,3-d] pirimidint állíthatjuk elő. A kiindulóanyagként használt 4-klór-7-szek.-butil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5] tieno [2,3-d]-pirimidint az alábbi módszerrel készíthetjük : 15,5 g l-szek.-butil-(4)-piperidon, 84 g ciánacetamid és 3,5 g kén 30 ml vízmentes etanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 10 ml morfolint csepegtetünk. Beadagolás után az elegyet 3 óra hosszat 40°-on, 4 óra hosszat pedig 60°-on még keverésben tartjuk. Lehűtés után 300 ml vizet adunk hozzá. Rövid idő eltelte után gyantaszerű termék és sárgás kristályok válnak ki. A kristályokat elkülönítjük és éterben feloldjuk. Az éteres oldatot aktívszénnel derítjük és szűrjük, majd petrolétert adunk hozzá, amikor is 127—129° olvadáspontú 2-amino-3-karharnil-6-szek.-butil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] -piridin válik ki. Ha ezt az amidot az előző példákkal analóg módon formamiddal reagáltatjuk, akkor az 4--hidroxi-7-szek.-butil-5„6,78-tetrahidro-pirido [4',3' :4,5]tieno[2,3-d]pirimidinhez jutunk. A leírt pirimidinszármazék hidrokloriddá történő átalakítása és a hidroklorid-származéknak foszforoxikloriddal lefolytatott reakciója az előbbi példákban ismertetett módszerrel végrehajtható, amikor is a 4-klór-7-szek.-butil-5,6,7,8--tetrahidro-pirido [4',3' :4,5] -tieno [2,3-d] pirimidin állítható elő. Ez a pirimidin szokásos módon alakítható át hidroklorid^sójává. A pirimidin-gyűrű kondenzációval történő kialakítására az alábbi módon előállított vegyület is felhasználható: 31 g l-szek.-butil-(4)piperidon, 22,6 g ciánecetsav etilészter és 7 g kén keverékének 60 ml etanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 20 ml morfolint csepegtetünk, majd a reakcióelegyet még 15 percig 40°-on keverjük. Keverés után az elegyet vízre öntjük, és a felül úszó vizet a kivált olajról dekantáljuk. Kevés metanol hozzáadására kristályosodás következik be. A kivált kristályokat leszívatjuk és etanol-vízelegyből átoldjuk, kitermelés: 63%. 20 g így kapott bázist forrón etanolban feloldunk, és az oldathoz 35,5 ml 2-n etanolos sósavat adunk. Ily módon a 2-amino-3-karbetoxi-6-szek.-butil-4,5, 6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin hidroklorid sója kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 195—197° A fentiekben leírt 2-amino-3-karbamil-6--<szek.-butil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno [2,3-c] piridin a megfelelő 3-cián-származék hidrolízisével is előállítható. Ezt a módszert az alábbiakban vázoljuk: 15,5 g l-szek.-butil-(4)-piperidon, 6,6 g malonsavdinitril és 3,5 g kén 30 ml vízmentes etanolban képzett szuszpenziójához keverés közben 10 ml morfolint adunk. A morfolin hozzáadása után az elegyet még 3 óra hosszat 40°-on keverjük. Lehűtés után a kivált kristályokat leszívatjuk, 2 n sósavban,feloldjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A savas vizes fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroform-petroléter-elegyből és vízből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-amino-3-cián-6-szek.-butil-4,5,6,7-tetrahidrotieno [2,3-c] piridin olvadáspontja 124—126°, kitermelés: 26%. 11. Példa Az előbbi példákban ismertetett módszerrel 4-klór-7-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4', 3' : 4,5]tieno[2,3-d]pirimidin és y-dimetilaminopropilamin reagáltatásával a XX képletű 4-y--(dimetilammo-propilamino)-7-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5] tieno [2,3-d]-pirimidint állíthatjuk elő. A kiindulóanyagként felhasznált 4-klór-7-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5]tieno[2,3-d]-pirimidint az alábbi módszerrel készíthetjük : 95 g l-benzil-(4)-piperidon, 42 g ciánacetamid és 16 g kén keverékét 200 1 vízmentes etanolban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 50 ml morfolint csepegtetünk. A reakcióelegyet 60° fürdőhőmérsékleten még 4 óra hosszat keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 1000 ml vizet adunk, amikor is gyantaszerű csapadék válik ki. A felülúszó vizet dekantáljuk és a maradékhoz • vizet, majd 2 n sósavat adunk. A nem oldódott poralakú terméket lenuccsoljuk és metanollal felforraljuk. Oldhatatlan anyag alakjában a 2--amino-3-karbamil-6-benzü-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin hidrokloridnsojat kapjuk, amelynek olvadáspontja 226° (bomlik). A szűrletből éter hozzáadására még, további hidroklorid regenerálható. Ha az előbbi amidot az, előző példákkal analóg módon formamiddal reagáltatjuk, akkor a 4-hidroxi-7-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5] tieno [2,3-d]-pirimidinhez jutunk. A kapott pirimidin-származékot a fentiekkel analóg módon hidroklorid-sóvá alakítjuk át, azt foszforoxikloriddal reagáltatva a 4-klór-7-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4',3' : 4,5]tieno[2,3-d] pirimidint kapjuk, amelyet szokásos módon hidroklorid-sóvá lehet átalakítani. A pirimidin-gyűrű kondenzációjával történő előállítására az alábbi módon előállított vegyületek is felhasználhatók: 18,9 g l-benzil-(4)-piperidon, 11,3 g ciánecet-10 15 20 25 30 35 -40 45 50 55 60 11