161044. lajstromszámú szabadalom • Eljárásá tiazaciklusos- hidroxil-származékok előállítására
15 161044 16 Ezek a vegyületek, különösen azok, amelyek'2 ben R és R2 , illetve R' és R a acil-csoportokat jelentenek, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; egészen 0,01% koncentrációra hígítva hatékonyak különösen gram-pozitív baktériumokkal, így a Staphylococcus aureus-szal szemben, és ezérit mint antibakteriális hatóanyagok alkalmazhatók. Ezenkívül közbenső termékként értékes, például farmakológiailag aktív vegyületek előállítására szolgálnak. Oly módon állíthatjuk elő őket, hogy a VII általános képletű vegyületekben az izopropenil-csoportot telítjük, és kívánt esetben a kapott vegyületben a formii-csoportot lehasítjuk, és/ vagy kívánt esetben a kapott vegyületben a laktám-csoport hidrogénatomot-hordozó nitrogénatomját acilezzük, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületben egy acilamino-csoportot lehasítunk, és kívánt esetben a szabaddá tett aminocsoportot acilezzük, és/vagy kívánt esetben a kívánt vegyületben, amely védett, funkcionális csoportokkal rendelkező acil-gyököt tartalmaz, ezeket a csoportokat szabaddá tesszük, és/vagy kívánt esetben a kapott izomer-elegyet az egyes izomerekre bontjuk. A VII általános képletű kiindulási anyagban levő izopropenil-gyök redukcióját előnyösen katalitikusan aktívált hidrogénnel valósítjuk meg, így hidrogénnel például palládiumot vagy platinát tartalmazó nemesfémkatalizátor jelenlétében, szükség esetén megnövelt nyomáson és/ vagy melegítés közben. Az R2 formii-csoportot például a fentiekben ismertetett módon cserélhetjük hidrogénatomra, eközben egy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületben kívánt esetben egy alkalmas acilamino-csoportot a fenti módon lehasítunk, és kívánt esetben egy így kialakított szabad amino-csoportot acilezhetünk; a védett funkcionális csoportokat például a fentiekben ismertetett módon tehetjük szabaddá. A VII általános képletű vegyületek, elsősorban az olyanok, amelyekben Ac egy könnyen, különösen savas körülmények között lehasítható Ac° acil-gyököt jelent, így egy szénsavfélészter alkalmas acil-gyökét, például egy adott esetben a rövidszénláncú alkilrészben, előnyösen annak a-helyzetében helyettesített karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-gyököt, valamint egy adott esetben a rövidszénláncú alkenil-, cikloalkil-, fenil-, ill. fenil-(rövidszénláncú)-alkilrészben helyettesített karbo-(röyidszénláncú)-alkeniloxi-, karbo-cikloalkoxi-, karbo-feriiloxi- vagy karbo-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-gyököt vagy egy rövidszénláncú alkilrészben, előnyösen a-helyzetben egy aromás jellegű heterociklusos csoporttal rendelkező karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-gyököt és R2 jelentése hidrogénatom, ezen kívül a IX általános képletű vegyületekké alakíthatók, különösen olyan vegyületekké, amelyekben R jelentése megegyezik R' jelentésével. Az ilyen típusú vegyületek ismertek, például mint a 7-aeil-amino-cefalosporánsav-származékok szintetikus előállításának közbenső termékei, ld. például a 263 768 és 264 537 sz. osztrák szabadalmi leírások. Oly módon állítjuk elő őket, hogy VII általános képletű vegyületeket, ahol Ac előnyösen egy 5 fent megadott, könnyen lehasítható Ac° gyököt jelent és R2 hidrogénatomot képvisel, erős oxigént tartalmazó savval kezelünk, és kívánt esetben a kapott IX általános képletű vegyületben, amely a 3-as helyzetben szubsztituálatlan nitro-10 génatomot tartalmaz, ezt acilezzük. A gyűrűzárást erős szervetlen vagy szerves, oxigént tartalmazó savval végezhetjük, így szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, különösen erős, adott esetben hetero-gyökökkel, előnyösen 15 halogénatomokkal helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, ahol a halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom lehet, elsősorban trifluorecetsavval, mimellett inert oldószer, így dioxán vagy hígítószer-elegy jelenlétében vagy 20 távollétében dolgozunk, szükség esetén hűtés közben, például kb. —30 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten és/vagy inert gáz, például nitrogén atmoszférában. A találmány szerinti eljárással előállítható ve-25 gyületben jelenlevő szubsztituálatlan nitrogénatom acilezését például a fentiekben ismertetett módon valósíthatjuk meg, kívánt esetben több lépésben. A találmány szerinti eljárással kapható izo-30 mer-elegyeket önmagában ismert módokon, például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyrétegkromatográfia) vagy egyéb alkalmas elválasztó eljárással az egyes izomerekre választhatjuk szét. 35 A kapott, sóképző csoportokkal rendelkező racemátok, amelyekbe a szokásos módon a racemát bontás szempontjából alkalmas szubsztituensek átmenetileg bevihetők, a szokásos módon a racemát bontás szempontjából alkalmas 40 szubsztituenseik átmenetileg bevihetők, a szokásos módon, például diasztereoizomer sók elegyének képzésével optikailag aktív sóképző szerekkel, az elegynek diasztereoizomer sókra való bontásával, és az elválasztott sók szabad vegyü-45 letekké való alakításával vagy pedig optikailag aktív oldószerekből végzett frakcionált kristályosítással az antipódokra bonthatók. A találmány szerinti eljárás magában foglal-50 ja azokat a kiviteli formákat is, amikor a közbenső termékként keletkező vegyületeket használjuk kiindulási anyagokként és a hiányzó eljárás lépéseket valósítjuk meg velük, vagy az eljárást bármelyik lépésnél megszakítjuk, továb-55 bá a kiindulási anyagokat származékaik, például sóik alakjában alkalmazzuk vagy a reakció során alakítjuk ki. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, és a reakciókörülményeket úgy választ-60 juk meg, hogy a bevezetőben különösen előnyösnek említett vegyületeket állítsuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható, farmakológiai hatású vegyületeket például olyan gyógyászati készítmények alakjában alkalmaz-65 hatjuk, amelyek ezeket a vegyületeket szilárd 8
