161042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6,7,3,'4'-tetraetoxi-1-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin molekula vegyületének előállítására
5 161042 6 A vegyület összegképlete: G25H35O6N, molekulasúlya: 445,56. Farmakológiai vizsgálati eredmények: Akut toxicitás egéren DL50 i.v. 31 (27—35) mg/kg. Perorálisan egéren 1.400 mg/kg. Vérnyomáscsökkentő hatás. Akut kísérletben macska vérnyomását 1 mg/kg i.v. 20 Hgmmmel csökkenti. Krónikus kísérletben: hipertenzív diéta (összetétele: kaséin 20%, zsiradék 20%, koleszterin 1% csukamájolaj 2%, szárított élesztő 3%, normál sókeverék 4%, epe 0,2%, tiouracil 0,2%, D vitamin 20 mg/kg, keményítő ad 100%) hatására 7 hetes etetés során a patkányok vérnyomása 110 + 10 Hgmm-ről 165±10 i5 Hgmm-re emelkedett. 40 mg/kg molekulatermék ezt a vérnyomás emelkedést kivédi. Az azonos hipertenzív diétán tartott és kezelt állatok vérnyomása azonos időpontban (7. hét) 112±10 io Hgmm volt. A kísérletsorozatban felhasznált patkányokon a szövettani vizsgálat során a kezeletlen állatokon a vesében súlyos elváltozások, a kezeiteken pedig enyhe elváltozások voltak észlelhetők. Ez azt valószínűsíti, hogy a vegyület gátolja a vese szklerotikus elváltozását. Étvágycsökkentő hatás: Patkányokon, amelyek naponta 5 órán keresztül kaptak táplálékot, mértük az egy órás és 5 órás táplálék fogyasztását. 28 mg/kg per os fél órával a tápanyagfogyasztás előtt adva 28%-kal csökkenti az 1 órás tápanyag fogyasztás értékét, az 5 órás tápanyag fogyasztást pedig 9%i-kal. Ezt a hatást a termék gyomor szekréció csökkentő hatásával magyarázzuk. Altatott patkányokon ugyanis 3 mg/kg 2 mg/kg histamin szubkután befecskendezés előtt 60 perccel adva, kivédi a hisztamin gyomorszekrécióit növelő hatását. Görcsgátló hatás: Izolált bélen a termék gyenge görcsgátló hatással rendelkezik. A báriumklorid görcsöt 3,3X10^, az acetilkolin görcsöt 6,6X10-5 , a hisztamin görcsöt pedig 9,9X10-5 koncentrációban gátolja. 10 15 20 25 30 35 40 45 tak orálisan, a harmadik Grollman szerint műtött állatok, melyek a műtétet követő 14. naptól 40 mg/kg terméket kaptak naponta 10 napon át, negyedik csoport a kontroll állatok. A vérnyomást egyrészt vértelen úton mértük a Gáti— Weisz—Rózsa készülékkel, másrészt a kísérlet befejezésekor éter narkózisban véres úton is a hasi aortában. Eredmények: Az alábbi táblázat a vértelen úton nyert vérnyomás értékeket mutatja. Grollman Grollman+Grolman Kontroll termék termék 14. naptól 165+1°, 125±^ 145+10 IIO+10 Ugyanezen állatoknál véres úton nyert vérnyomás értékek: Grollman Grollman+Grollman Kontroll termék termék 14. naptól 165±« 117±1 | 140+10 IIO+10 A különbségek mind a vértelen, mind a véres úton nyert adatoknál a Grollmanos és terméket kapott Grollmanos csoport között szignifikáns. Nem szignifikáns a különbség a Grollmanos és a 14. naptól terméket kapott csoport között, összehasonlító kísérleteket végeztünk experimentális alimentáris hipertónia kifejlődésének gátlására termékkel és Papaverinnel. A kísérlettek eredményeként megállapítottuk, hogy a termék gátolja az alimentáris hipertónia kifejlődését, míg a Papaverin nem mutatott gátló hatást. Ezeknek az eredményeknek figyelembevételével — tekintve, hogy a Grollman műtétet követő két hétben a renin túlprodukciója jellemző — a hatásmechanizmusra vonatkozóan feltehető, hogy a termék a reninangiotenzin rendszer befolyásolásán keresztül fejti ki hatását. A termék gátolja a renalis hipertónia kifejlődését. Ezt az állatkísérletben a következőképpen igazoltuk. Renalis hipertóniát patkányon Groll- 50 man szerint hoztunk létre. Nevezetesen nembutal narkózisban a jobboldali vesét kiirtottuk, a baloldali vesét pedig nyolcas alakú hurokkal enyhén leszorítottuk. E módszerrel a műtétet követő 10—14 napon alakul ki tartós hipertónia. 55 A hipertónia kialakulását befolyásoló tényezők hatása tehát a műtétet követő két hétben, a kialakult hipertónia befolyásolása pedig két hét után tanulmányozható. A kísérletekre 200 db egy tenyészetből származó 120—160 g súlyú hím 60 fehér patkányt használunk, az állatokat négy csoportra osztottuk. Az első csoport a Grollman szerint műtött állatok, a második csoport Grollman szerint műtött állatok, amelyek a műtétet követő második naptól 40 mg/kg terméket kap- 65 2. A gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel az alábbi összetételű készítményeket készítjük el: Tabletta: Termék 0,04—0,06 Metilcellulóz 0,0006 g Magnézium-szte áriát 0,0014 g Sztearin 0,0020 g Talkum 0,0042 g Burgonyakeményítő 0,0180 g Kalcium-foszfát ad 0,150 g Injekció: Termék 0,04 g Desztillált víz pro inj. ad 2 ml 3
