161038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-1,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepinek előállítására
3 például az l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepint savhalogeniddal savanhidriddel vagy benzilhalogeniddal reagáltatjuk. A végtermékeket előnyösen fiziológiailag elviselhető sóik , alakjában alkalmazzuk. A sóképzésre alkalmas savak például a szervetlen savak, mint a hidrogénhalogenidok, kénsav, salétromsav, foszforsavak; vagy szerves savak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, maleinsav, aszkorbinsav, szalicilsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, ciklohexilszulfaminsav vagy pamoasav. Az előzőkben közelebbről ismertetett eljárással például a következő végtermékeket, adott esetben sóik alakjában, állíthatjuk elő: 7-acetil-l ,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin, 7-propionil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin, 7-butiril-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin, 7-pentanoil-lj 2,4,5-tetráhidro-(3H)-3-benzazepin, 7-hexanoil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin, 7-heptanoil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin, 7-trifluoracetil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3--benzazepin, 7-izobutiril-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin, 7-acetil-6,9-dimetil-l ,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3--benzazepin, 7-propionil-8-metil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3--benzazepin. Az új végtermékek hatásos étvágycsökkentők, amelyek az eddig ismert azonos hatásirányú anyagokat az éhségcsillapító hatásban többszörösen felülmúlják; további előny a legtöbb étvágycsökkentőre jellemző, sok esetben nemkívánatos, a központi idegrendszert ingerlő hatás hiánya. A megfelelő vizsgálatokat standard módszerek alapján végeztük. Például a táplálékfelvétel gátlását (ED50 mg/kg-ban) a mindenkori hatóanyagnak különböző adagokban szubkután beadásával patkányokon vizsgáltuk. A mozgásra ingerlés meghatározására az ED5000 értékét (mg/ /kg-ban) szubkután beadás után szintén patkányokon, rázott ketrecben határoztuk meg. Megállapítottuk, hogy a találmány szerint ké-" szült vegyületeknél 5000 érintésnek az ED5000-ben kifejezett számát 40 mg/kg adagolásnál 6 órán belül nem értük el, és így az EDsooo-et nem lehetett szabatosan meghatározni; az új hatóanyagok ED50 értékét viszont már az ismert étvágycsökkentők szokásos adagjának 1/8—1/18-ával elértük. Embereknél az alkalmazott egyszeri adag 5— 100 mg, előnyösen 5—50 mg. Gyógyászati felhasználásra előnyösen az új vegyületek alkalmas savaddiciós sóit a szokásos gyógyszerészeti töltő- vagy hordozóanyagokkal, szaporító-, szétesést elősegítő-, kötő-, csúsztató-, sűrítő- vagy hígítóanyagokkal, oldószerekkel, illetve oldódást közvetítőkkel vagy depóhatást kiváltó szerekkel keverjük össze, amelyek célszerűen perorális beadást tesznek lehetővé. Gyógyszerkészít-4 menyként például tabletták, drazsék, pirulák és kapszulák jöhetnek számításba, amelyek az új hatóanyagokon kívül még konzerváló vagy stabilizáló szereket, vagy további hatóanyago-5 kat, például hashajtót tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 1. példa: 10 22 g l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin-hidrokloridot hűtés közben hozzáadunk 40 g alumíniumkloridnak 110 ml vízmentes etilénkloriddal készült keverékéhez. Ezután keverés köz-15 ben hozzáadunk 10,5 ml propionilkloridot, és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Jeges vízzel való bontás után a vizes fázisból a bázist nátriumhidroxid oldattal felszabadítjuk, éterben feloldjuk, és desztilláljuk. A 7-propionil-l,2,4,5-20 -tetrahidro-(3H)-3-benzazepint (fp. 0,01 115—117 °C) 800/o-os kitermeléssel kapjuk, és átalakíthatjuk a hidrokloridjává. Olvadáspontja 204—205 °C (izopropanolból). Analóg módon állíthatók elő a következő ve-25 gyületek: 18,3 g l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin-hidrokloridból 12,3 g (az elméletinek 65%-a) 7-acetil-l ,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepint kapunk. 30 18,3 g l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin-hidrokloridból 19,3 g (az elméletinek 89%-a) 7-butiril-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepint kapunk. 9,18 g l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazep'in-35 -hidrokloridból 10,8 g (az elméletinek 83%-a) 7-heptanoil-l,2,4,5-tetrahidrc~(3H)-3-benzazepint kapunk. 40 2. példa: 6,7 g 3-klóracetil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3--benzazepint (op. 72 °C) 10 °C-on hozzáadunk 19 g alumíniumkloridnak és 50 ml etilénklo-45 ridnak a keverékéhez. Keverés közben hozzácsepegtetünk 3 g propionilkloridot, és 12 percig visszafolyatás közben forraljuk. A 7-propionil-3-klóracetil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepin kitermelése 78%. Olvadáspontja 124— 50 125 °G (izopropanolból). A védőcsoport lehasítására a vegyületből 6 g-ot 1,8 g tiokarbamiddal 100 ml vízben 1 óra hosszat 65—70 °C-on tartunk, bepároljuk, a maradékhoz 30 ml vizet és 3 ml tömény sósavat adunk, és 90 percig 55 visszafolyatás közben forraljuk. A képződött 7--propionil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-benzazepint bázisként különítjük el. Forráspontja 0,03 torr nyomáson 118—120 °C. Hidrokloriddá átalakítva 4,0 g terméket kapunk. Kitermelés az elméleti-60 nek 78%-a. 3; példa: 27,4 g 3-benzil-l,2,4,5-tetrahidro-(3H)-3-ben-65 zazepin-hidrokloridot hozzáadunk 34,5 g alumí-2
