161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására

161004 11 12 oxilcsoportäioz képest owhelyzetű (szomszédos) szénatomon butil-, izobutil-, szek.-butil- vagy terc.-butil-gyökkel vannak helyettesítve. Különösen értékesek, fontosak és hasznosak a VIII. általános képletű vegyületek közül a csatolt rajz XXIII. általános képletének megfelelő vegyületek, ebben a képletben R« és a ^ jel az előbbiekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek a PGFKZ fentiekben meghatározott céljaira alkalmazhatók, de meglepő módon és váratlanul sokkal használhatóbbak az említett célokra, mint a PGFi«. Ismeretes, hogy a PGFicc-nak jelentős vérnyomásnövelő hatása van. A XXIII. általános képlet alá tartozó a-hidroxi-izomer, a 8-izo-PGFict, a PGFt<x preszszor-hatásának csak egy kis töredékével rendelkezik. A XXIII. általános képletű /?-hidroxi-izomer ugyanakkor egy , enyhe presszorhatású ,szer, szöges ellentétben a PGFi/?-val, amely depresszáns hatású szer. Ugyanakkor ezek az új vegyületek, vagyis a 8-izo-PGFia és a 8-izo-PGFi/J, valamint sóik és észtereik lényeges nazális vérbőséget csökkentő, vérlemezkék aggregációját gátló és Oxitocin-jellegű szülésindító hatással rendelkeznek. így a szóbanforgó XXIII. általános képletű új vegyületek a PGFia helyett annak céljaira nem várt módon és előnyösen használhatók,' minthogy a kardiovaszkuláris hatásaik hasonlók,; de lényegesen gyengébbek, mint a PGFia ilyen hatása. A PGEi, PGFia, VGFiß és PGAt, valamint a VII., VIII. és IX. általános képletű többi vegyület, beleértve a X—XXIII. általános képletű speciális vegyületeket is, a fenti célokra szabad sav formájában (vagyis ha Rí vagy R13 hidrogénatom), észter vagy farmakológiai szempontjból elfogadható só formájában használatos. Amennyiben észtert alkalmazunk, úgy ez egy VII., VIII. és IX. általános képletű és Rí fenti meghatározásain belül eső bármelyik észter lehet. Előnyösek azonban az 1—4 szénatomos alkilészterek. Ezen alkilészterek közül is különösen előnyös a metil- és az etilészter, mivel a vegyület a testbe vagy a kísérleti állat-rendszerbé optimálisan szívódik fel. Ezen VII—XXlII. általános képletű vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói a leírt célokra való alkalmazásra azok lehetnek, melyek kationjait az előbbiekben — az Rf.y meghatározásánál — felsoroltuk. Ahogyan azt az előbbiekben megemlítettük, a VII—XXIII.' általános képletű vegyületeket a különféle oélokra különböző módokon használjuk; azaz intravénásán, intraímuszkulárisan, szubkután, orálisan, intrávaginálisan, rektálisan, szublingválisan, topikálisan, továbbá steril implantátum formájában hosszantartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az izotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Erre a célra fokozott vízoldhatóságuk miatt előnyösek azok a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületek, melyekben Rí, illetve azon X— XXIII. általános képletű vegyületek, melyekben Ri3 hidrogénatom, vagy valamilyen farmakológiaiiag elfogadható kation. Szubkután 5 vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben levő steril oldatát vagy szuszpenzióját használjuk. Orális vagy szublingvális alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák és folyékony 10 készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok használatosak a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészítve. Rektális vagy vaginalis használatra a szakmában szokásos módon szuppozitóriumokat készítünk. Szö-15 vetbeültetés céljára steril tablettákat, vagy szilikongumiból készült kapszulákat, vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák, vagy azzal át vannak itatva. 20 A, VII. általános képletű vegyületeket (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XVI, XIX, és XXII. általános képletű új vegyületeket, továbbá a IX. általános képletű vegyületeket (a PGAi-et is beleértve) és a XII., XV., XVIII. és 25 XXI. általános képletű új vegyületeket új reakciókkal és eljárásokkal állítjuk elő, ezeket az alábbiakban írjuk le és példákkal is bemutatjuk. A VIII. általános képletű vegyületeket (a 30 PGFia-t és a PGFt

/?-t is beleértve), valamint a XL, XIV., XVII., XX. és XXIII. általános képletű új vegyületeket a megfelelő VII. általános képletű oxo-vegyületek (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. 35 általános képletű új vegyületek karbonilcsoportjának redukciójával állítjuk elő. A PGEi átalakítása esetében ez a redukciós eljárás PGFt

a és PGFi/? eleggyé ismert, lásd például: Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962) és J. Biol. 40 Chem. 239, 4101 (1964). A VII. általános képlet alá tartozó egyéb vegyületeket, a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános képletű vegyületeket is beleértve, nátriumbórhidriddel redukáljuk ugyanezzel az eljárással, és így a megfelelő 45 VIII. általános képletű (a XI., XIV., XVII., XX. és XXIII. általános képletű új vegyületeket is beleértve) a- és /?-vegyületeket kapjuk. Á IX. általános képletű vegyületeket (a 50 PGAt-et is beleértve) és a XII., XV., XVIII. és XXI. általános képletű új vegyületeket a megfelelő VII. általános képletű hidroxi-ve^yületek (a PGEi-et is beleértve) és a X., XIII., XVI., XIX. és XXII. általános képletű új g5 hidroxi-vegyületek dehidratálasával állítjuk elő. Ez az eljárás a PGEi-nek PGAi-á való átalakítása esetén ismert, lásd például Biochem, Biophys. Res. Commun. 21, 413 (1965) és Pike és szerzőtársai, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, pp. 162—163 (1967). A többi VII. általános képletű vegyületet, beleértve a X., XIII., XVI, XIX. és XXII. általános képletű új vegyületeket is, pl. vizes ecetsavval dehidratál-65 juk, és így a megfelelő IX. általános képletű