161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
7 így az Oxitocin és a különféle anyarozsalkaloidák (beleértve ezek származékait és analóg vegyületeit), hatását fokozza. A PGEi-et ezért az ismert simaizom ingerlők helyett, vagy azoknak a szokásosnál kisebb mennyiségével kombinálva 5 használják például abortusz (vetélés) vagy szülés utáni atóniás méhvérzés kezelésére vagy megelőzésére, a méhlepény kitolásának elősegítésére és a gyermekágyi időszak (Puerperium) alatt. Ezekre a célokra a PGEi-et intravénás 10 infúzió formájában rögtön a vetélés vágy a szülés után alkalmazzák körülbelül 0,01—50 jxg/ /testsúly kg/perc mennyiségben, amíg a kívánt hatást el nem érik. A további adagokat a gyermekágyi időszakban intravénás, szubkután 15 vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy infúzióban adják, a dózis nagysága 0,01—2 mg/testsúly kg/nap, a pontos dózis függ a kezelt személy vagy állat korától, súlyától és állapotától. 20 A PGEi, a PGAi és a PGFn/3 hipotenziv szerként emlősök (beleértve az embert is) vérnyomásának csökkentésére használatos. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénás infúzió 25 formájában körülbelül 0,01—50 -jug/testsúly kg/ /perc mennyiségben, vagy naponként egyszeri vagy többszöri adagbon 25—500 //.g/testsúly kg mennyiségben alkalmazzák. 30 A PGFioc és a PGFi/? Oxitocin helyett vemhes állatok (embert is beleértve), így tehenek, juhok és sertések ellésének (szülésének) megindítására használatosak az esedékesség időpontjában vagy ahhoz közel, illetve vemhes állatoké 35 nál a magzat intrauterin elhalása esetén körülbelül a vemhesség 20. hetében az elles várható időpontjáig. Erre a célra a nevezett vegyületéket intravénásán infundáljuk 0,01—50 /tg/ /testsúly kg/perc mennyiségben, amig az elles 40 második szakasza, vagyis a .magzat kitolása befejeződik, vagy csaknem befejeződik. Ezek a vegyületek különösen hasznosak akkor, ha a nőstény vemhessége egy vagy több héttel túlérett és a természetes elles még nem indult 45 meg, vagy 12—60 órával a burokrepedés után, ha a természetes elles még nem kezdődött meg. Miként azt az előbbiek során már említettük, a PGEi hatásos antagonistája az epinefrin ál- 50 tal okozott szabad zsírsav mobilizációnak. Ez a vegyület ennélfogva a kísérleti orvostudományban in vitro és in vivo egyaránt használatos emlősökön (embert is beleértve), így nyulakon és patkányokon az olyan betegségek tanulmányozására, megértésére, megelőzésére, továbbá tüneteik enyhítésére és gyógyítására, amelyek együtt járnak az abnormális lipid-mobilizáeióval és a magas szabad zsírsav-szinttel. Ilyen betegség például a diabetes mellitus (cukorbaj) az érbetegségek és a hipertireoidizmus w (pajzsmirigy túltengés). A fenjti biológiai reakciók közül egyet vagy többet a VII., VIII. és IX. általános képlet alá 65 8 tartozó olyan vegyületek is okoznak, melyek eltérnek a PGEi-,től, a PGFia-tól, a PGFi^-tól és a PGAi-től. A PGEi, a PGFt a és a PGAi, valamint a PGEi redukciós terméke: a PGFi/J, vagyis a természetes prosztaglandinok, valamennyiéin többféle reakciót okoznak még kis dózisok esetén is. fgy például a PGEi-nek vazodepressziós és simaizom-ingerlő hatása egyidejűleg lép fel az antilipolitikus aktivitással. Ezzel szemben meglepő, hogy azok a VII., VIII. és IX, általános képletű vegyületek, melyek eltérnek ezen természetes prosztaglandinoktól, sokkal specifikusabban okozzák a prosztaglandinokéhoz hasonló biológiai reakciókat. A VII,, VIII. és IX. képletű vegyületek közül akármelyik, amely más mint a PGEi, PGFia, PGFt/? és PGAi — ez utóbbiak helyett és legalább egyféle velük kapcsolatban megadott farmakológiai cél érdekében felhasználva — meglepő módon és váratlanul hasznosabbnak bizonyult ugyanezen célokra; mivel elrtérő és szűkebb hatásspektrummal rendelkeznek a természetes prosztaglandkihoz képest, és a hatásuk ezért specifikusabb, továbbá mert kevesebb és kisebb mértékű nem kívánt mellékhatást okoznak, mint a természetes prosztaglandin. Ezen túlmenően néhány nem természetes prosztaglandin hatásosabb a fentiekben leírt biológiai reakciók közül egynek vagy többnek előidézésére, mint a VII., VIII. és IX. általános képlet alá eső megfelelő természetes vegyület. Ennek megvilágítására szolgáljon, hogy a PGEi esetén a — (CH2 )6—COOH gyök a ciklopentán gyűrűhöz a-konfigurációval kapcsolódik a VII. általános képletben. A megfelelő vegyület, amelyben, az említett gyök jS-konfigurációjú (vagyis a 8-izo-PGEi) a PGEt simaizomingerlő és vérnyomáscsökkentő hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ezzel szemben lényeges vérlemezke-aggregációt gáifcló és epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt gátló hatása van. Továbbá; a PGE^ben az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Ha az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R (vagyis 15 (R)-PGEi), akkor a vegyület a PGEi vérnyomáscsökkentő és az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt antagonizáló hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ugyanakkor jelentős sim-aizomingerlő aktivitása van. A PGEi helyettesítése a 3-helyzebben fluoratommal (a számozást lásd V. általános képleten) olyan vegyületet eredményez, melynek simaizomingerlő hatása körülbelül a PGEi-ével megegyező, de a vérnyomáscsökkentő hatása a PGEi hatásának egyharmadánál is kisebb. A PGEi alkilláncának meghosszabbítása (VII. általános képletben R2) pentilgyökről hexilgyökre olyan vegyületet eredményez, amely a PGEi-hez képest több mint négyszeresen hatásosabb az ADP által okoaott vérlemezke-aggre^ 4
