161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
161004 25 dáknak, ha a szabad vegyértéket hidroxilgyökök kötik le. Ez a két eljárás egyébként szakmabeliek számára általánosságban ismert. Visszatérve mármost az A-reakcióábrához a XXX. általános képletű ketálokat a XXV. általános képletű epoxidoknak, a XXVI. általános képletű íglikoloknak és a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsa vészbereknek megfelelő ketálokon keresztül a VII. általános képletnek megfelelő ketállá, vagyis valamely XXXI. általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R2, R3, R4, Rg, R12, CnH2n és a '-' jel jelentése az előbbiekben megadott. Ezeket az átalakításokat úgy valósítjuk meg, hogy azt a fentiekben a XXIV. >- XXV., XXIV. — XXVI., XXV. -XXVL, XXVI. -XXVII. és XXVII. ——VII. reakciókkal kapcsolatban leírtunk, kivéve hogy a XXVI. általános képletű szabad glikolsav-ketált észterezzük a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészter-ketálláj való átalakítás előtt; kivéve továbbá, hogy'a különböző XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. általános képletnek megfelelő ketálok mind exo vagy endo konfigurációjúak és nem kizárólag exo konfigurációjúak, mint ahogy az az A reakcióábrán szerepel. A XXXI. általános képletű ketálokat ezután ismert eljárásokkal elszappanosítjuk a szabad savakká (Rg = hidrogénatom), majd egy savval, például oxálsawal olyan VII. általános képletű végtermékké hidrolizáljuk, ahol R7 hidrogénatom (A reakciőábra). Ezek a ketál-reakciók felhasználhatók az olyan VII. általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rí hidrogén, és a —C„H2n— —COORi gyök akár ct-konfigurációval akár ßkonfigurációval kapcsolódik. Amennyiben R3 és R4 hidrogénatom, CnH2 n hexametiléngyök és a —(CH2)6—COORi gyök kapcsolódása ct-konfigurációval történik, úgy PGEi-et (R és S) állítunk elő. Ha R3 és R4 hidrogénatom, CnBbn hexametiléngyök és a ~-(CH2 )s—'COORt gyök kapcsolódása ^-konfigurációjú, akkor 8-izo-PGEi-et (R és S) állítunk elő. Az említett 702 477 számú belga szabadalomban leírt és a XXIV. általános képletű olefinek (A reakcióábra) előállítására szolgáló eljárások rendesen az a- és ^-izomerek elegyét eredményezik a —C„H2„—COOR7 gyökre nézve. Ahogyan azt a fentiekben leírtuk, ez a kétféle izomer a VII.' általános képletű PGEi-típusú vegyületekhez (a) és a 8-izo-PGEi típusú vegyületekhez (ß) vezet. Ha ezen típusok közül az egyik vagy a másik kívánatos, úgy két módszer áll rendelkezésre a VII". általános képletű végtermék előnyben részesített izomerjének előállítására. Az egyik ilyen módszer a VII'. általános képletű végtermék — melyben R7 az előbbi jelentésű, vagy hidrogénatom — izomerizációját foglalja magába. Vagy a VII'. általános kép-26 létű vegyület a-izomerjét, vagy a VII'. általános képletű vegyület /?-izomerjét valamilyen folyékony inert hígítószerbein 0—80 °C közötti hőmérsékleten tartjuk olyan bázis jelenlétében, 5 melyre jellemző, hogy vizes oldatának pH-ja 10 alatti, amíg az izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré, vagyis az a-ázomer ß-izomerré illetve a j?-izomer a-izomerré izomerizálódik. Alkalmas bázisok erre a célra a kar-10 bonsavak alkálifémsói, különösen a 2—4 szénatomos alkánsavak sói, mint pl. a nátriumacetát. Az alkalmas folyékony inert hígítószerek példái az 1—4 szénatomos alkanolok, például az etanol. Ez a reakció kb. 25 °C hőmérsékleten IB kb. 1—20 napot vesz igénybe, és nyilvánvalóan egyensúlyi reakcióról van szó. A PGEj és a 8--izo-PGEi esetében az egyensúly 9 rész PGEi-et és 1 rész 8-izo-PGEi-et eredményez. A két izomer (a és ß) elegyét ismert eljárásokkal külö-20 nítjük el a reakciöelegyből, majd a két izomért magát választjuk el egymástól ismert módszerékkel, pl. kromatográfiával, átkristályosítással vagy ezek kombinációjával. A kevésbbé előnyös izomert azután hasonló izomerdzációnak vetjük 25 alá, hogy az előnyösebb izomerből többet állítsunk elő. Ily módon megismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel lényegében véve az összes kevésbbé előnyös VII': általános képletű izomert átalakítjuk az előnyösebb izomerré. A második módszer a VIF. általános képletű végtermék inkább kívánt izomer jenek előnyös előállítására "a XXIV. általános képletű olefinből (A reakciőábra) indul ki. A XXIV, általá-35 nos képletű olefin a- vagy /í-izomerjét átalakítjuk az izomerek elegyévé oly módon, hogy az egyik vagy a másik izomert (a vagy ß) egy inert szerves oldószerben 0 °C—100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk valamilyen bázis jelen-40 létében, amíg a kiindulási izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré izomerizálődík. Alkalmas bázisok éhhez az izomerizációhoz az alkálifém-amidok, az alkálif ém-alkoxidok, az alkálifém-hidridek és a triarilmetil-alkálifémek.; 45 Különösen előnyösek a 4—8 szériatomos alkálifém-terc^alkoxidok, pl. a kalium^terc-butoxid. Ez a reakció kb. 25 °C hőmérsékletnél gyorsan (1 perc — néhány óra alatt) végbemegy. Nyil-r vánvalóan a két izomer egyensúlyi elegye kép-50 ződik bármelyik" izomerből kiindulva. Az olyan XXIV. általános képletű olefin esetén, melyben R2 pentilgyök, R3 és R4 hidrogénatom, R7 metilgyök és C„H2n hexametiléngyök, az egyensúlyi elegy ^körülbelül egyharmadrész a-izomert és 55 kétharmadrész '/?-izomert tartalmaz. A XXIV. általános képletű olefin így kapott egyensúlyi elegyéből az izomerelegyet (beleértve R7 = hidrogénatom esetét is) ismert módon elkülönítjük, majd magát a két izomert ismert eljárásokkal, 80 pl. kromatografálással elválasztjuk egymástól, A kevésbbé kívánt XXIV. általános képletű izomert azután ugyanilyen izomerizációs eljárásnak vetjük alá, hogy többet állítsunk elő az. előnyösebb izomerből. Ilyen módon, vagyis meg-65 ismételt izomerizációs és elválasztási műveletekig
